黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的系统评价
[摘要] 目的 探讨及评价黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的临床疗效。 方法 检索并筛选从建库至2016年8月30日主要中英文数据库中联合黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的随机对照试验研究。应用Cochrane评价员手册、Jadad评分法进行偏倚风险以及质量评价。应用RevMan5.3软件进行Meta分析。 结果 符合纳入标准的文献共4篇。与对照组相比，治疗组联合黄芪颗粒治疗，临床疗效总有效率比值比（OR）为5.73，95%CI （2.84，11.58），差异有统计学意义（P<0.00001）；24 h尿微量白蛋白均数差（MD）为-30.21，95%CI（-34.82，-25.59），差异有统计学意义（P<0.00001）；总胆固醇MD為-1.08，95%CI（-1.83，-0.32），差异有统计学意义（P=0.005）；甘油三酯MD为-0.96，95%CI（-1.85，-0.06），差异有统计学意义（P=0.04）；肌酐MD为-8.12，95%CI（-15.21，-1.03），差异有统计学意义（P=0.02）；纳入研究未报道不良反应。 结论 联合黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的临床疗效明显，且无不良反应。但需更多大样本、高质量的临床研究来进一步验证联合黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的临床疗效。
[关键词] 黄芪颗粒；糖尿病肾病；系统评价；Meta分析
[中图分类号] R692.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）30-0130-05
[Abstract] Objective To investigate and evaluate the clinical efficacy of Astragalus Granules in treating diabetic nephropathy. Methods All of the randomized controlled trials about the combination of Huangqi Granules for the treatment of diabetic nephropathy from the establishment of the database to the August 30， 2016 in major Chinese and English databases were searched and screened. Cochrane reviewer"s manual and Jadad"s method were used to assess the risk of bias and quality. RevMan5.3 software was used for meta-analysis. Results There were 4 articles that meet the inclusion criteria. Compared with the control group， the people in the treatment group was treated with combined Huangqi granules treatment， the total effective odds ratio of the clinical efficacy（OR） was 5.73， 95% confidence interval（CI） was（2.84， 11.58）， the difference was statistical significant（P<0.00001）； the mean difference（MD） of 24-hour urine micro was -30.21， 95%CI was（-34.82， -25.59）， the difference was statistically significant（P<0.00001）； the MD of total cholesterol was -1.08， 95%CI was（-1.83， -0.32）， the difference was statistically significant（P=0.005）； the MD of triglyceride was -0.96， 95%CI was（-1.85， -0.06）， the difference was statistically significant （P=0.04）； the MD of creatinine was -8.12， 95%CI was（-15.21，-1.03）， the difference was statistically significant（P=0.02）； adverse effects were not reported in the included studies. Conclusion The combination of Huangqi granules for the treatment of diabetic nephropathy is with obvious clinical efficacy and without any adverse reaction. However， more clinical studies with large samples and high-quality are needed to further verify the clinical efficacy of combined Huangqi Granule for the treatment of diabetic nephropathy.
[Key words] Huangqi granules； Diabetic nephropathy； Systematic review； Meta analysis
糖尿病肾病（diabetic nephropathy）是糖尿病病程中对肾脏系统产生严重影响的并发症，其病理常涉及肾脏微血管病变。目前西医治疗以控制血糖为主的降糖治疗加上以使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物为主的控制血压治疗，整体疗效尚可，但仍有部分治疗效果不理想[1]。近来结合中医药治疗在糖尿病肾病治疗中发挥的作用较明显，并有大量循证医学系统评价加以证实[2-5]。大量研究显示，中药黄芪有调节免疫、减少甚至消除尿蛋白等作用。已有大量研究表明，临床上黄芪类药物治疗糖尿病肾病效果明显，其中已有临床对照研究表明，常规治疗结合黄芪颗粒治疗糖尿病肾病临床疗效明显[6，7]，但目前尚未有循证级别较高的系统评价加以证实。我们在檢索文献后对常规治疗加用黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的随机对照试验进行系统评价。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 检索文献
检索主要中英文数据库，检索时间至2016年8月30日。中英文检索词分别包括“黄芪颗粒”、“糖尿病肾病”、“astragalus granule”及“diabetic nephropathy”。检索数据库主要包括重庆VIP、中国知网、万方数据库、PubMed以及Cochrane图书馆等，检索策略按照各个数据库的特点而设立。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准及排除标准[6-7]：①所有研究纳入患者均为糖尿病肾病，无其他系统严重疾病；②所有研究均为随机对照方案设计；③纳入病例的年龄、性别不限；④所有纳入研究治疗组治疗方法采用常规治疗加用黄芪颗粒治疗；⑤所有纳入研究对照组治疗方法采用常规治疗，并且不包含黄芪颗粒及其类似中药成分。
1.3 疗效评价标准
①显效：24 h尿蛋白定量下降>50%，临床症状及体征不明显；有效：24 h尿蛋白定量下降>30%，临床症状及体征有所减轻；无效：24 h尿蛋白定量下降<30%，临床症状及体征没有好转。或②临床痊愈：无明显临床症状及体征，证候积分减少>90%；显效：临床症状及体征减轻，证候积分减少>70%；有效：临床症状及体征好转，证候积分减少>30%；无效：临床症状及体征没有改善，证候积分减少<30%[6-7]。总有效率=（总体数-无效数）/总数×100%。
1.4 资料提取及质量评价
对符合标准的文献提取资料后按照先前制定的评价标准进行质量评价，如有不同意见，经过集体讨论后解决。对不明确的内容必要时可联系原作者获取。评价偏倚风险按照Cochrane评价手册进行，内容包括：①随机序列；②分配隐藏；③盲法；④结果数据完整；⑤选择性报告[8]。并且对所有文献进行方法学质量评价，按照Jadad质量计分法，<3分为低质量，≥3分为高质量[9]。
1.5 统计学方法
经过资料提取及质量分析后研究者对纳入研究再次分析。首先，先判断纳入研究能否进行Meta分析[10-11]。其次，对能进行Meta分析的研究，如果研究间有异质性（P<0.1，I2≥50%），选择亚组分析或者选择随机效应模型进行分析；如果研究间没有异质性（P>0.1，I2<50%），选择固定效应模型进行分析。最后，描述性定性分析不能进行Meta分析的纳入研究。计数资料及连续变量分别用比值比（odds ratio，OR）、均数差（mean difference，MD）表示，所有数据均取95%可信区间（confidence interval，CI），使用RevMan5.3软件。
2 结果
2.1 纳入研究概述
检出中文相关研究98项，仔细讨论研究进一步筛选排除最后纳入此次系统评价共4项随机对照试验[6，7，12，13]。各研究疗程明确，治疗组均为常规治疗联合黄芪颗粒治疗。纳入研究的基本资料见表1。
2.2 纳入研究的风险偏倚及质量
1项研究[7]随机分组情况按照就诊顺序分组，其余3项研究[6，12，13]没有明确介绍随机分组的方法；4项研究[6，7，12，13]均没有进行分配隐藏；4项研究[6，7，12，13]均没有提及或者使用盲法；4项研究[6，7，12，13]结果数据均比较完整，没有遗漏结果数据；4项研究[6，7，12，13]均没有选择性的报告结果。4项研究[6，7，12，13]采用Jadad 评分标准进行评价，得分为1分，质量较差。纳入研究的偏倚风险及Jadad评分见表2。
2.3 结局指标
2项研究[6，7]对总有效率进行比较；3项研究[7，12，13]对24 h尿微量白蛋白进行比较；2项研究[7，13]对血脂指标进行比较；2项研究[12，13]对肾功能进行比较；1项研究[12]对血液流变学进行比较；2项研究[12，13]提及了不良反应。见表3。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率 2项研究[6，7]比较总有效率，检验异质性结果具有同质性，故固定效应模型进行Meta分析；效应值OR=5.73（95%CI 2.84～11.58，Z=4.87，P<0.00001），治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（图1）。
2.4.2 24 h尿微量白蛋白 3项研究[7，12，13]比较尿微量白蛋白，检验异质性结果具有同质性，故固定效应模型进行Meta分析；效应值MD=-30.21（95%CI-34.82～ -25.59，Z=12.83，P<0.00001），治疗组24 h尿微量白蛋白低于对照组，差异有统计学意义（图2）。
2.4.3 总胆固醇指标 2项研究[7，13]比较总胆固醇，检验异质性结果具有异质性，故随机效应模型进行Meta分析；效应值MD=-1.08（95%CI-1.83～-0.32，Z=2.80，P=0.005），治疗组总胆固醇低于对照组，差异有统计学意义（图3）。
2.4.4 甘油三酯指标 2项研究[7，13]比较甘油三酯，检验异质性结果具有异质性，故随机效应模型进行Meta分析；效应值MD=-0.96（95%CI-1.85～-0.06，Z=2.10，P=0.04），治疗组甘油三酯低于对照组，差异有统计学意义（图4）。
2.4.5 肌酐指标 2项研究[12，13]比较肌酐，检验异质性结果具有同质性，故固定效应模型进行Meta分析；效应值MD=-8.12（95%CI-15.21～-1.03，Z=2.25，P=0.02），治疗组肌酐低于对照组，差异有统计学意义（图5）。
2.4.6 尿素氮指标 2项研究[12，13]比较尿素氮，检验异质性结果具有同质性，故固定效应模型进行Meta分析；效应值MD=0.11（95%CI -0.17～0.39，Z=0.79，P=0.43），治疗组和对照组的尿素氮指标无显著性差异（图6）。
3 讨论
糖尿病肾病是糖尿病发生发展过程中的常见严重并发症，涉及肾脏微血管病变。血管紧张素Ⅱ贯穿糖尿病肾病病理生理的整个过程，大量临床研究已证明西医药物治疗可有效减少糖尿病肾病患者的尿蛋白，进而延缓糖尿病肾病的进展。其中治疗药物以降糖、降压药物为主。然而糖尿病肾病的病理生理改变有典型糖尿病肾小球病变参与，因此在降糖、降压的治疗基础上，虽然血糖和血压控制较好，但肾功能衰竭恶化仍难以避免，所以临床上尽早进行干预治疗，减少尿蛋白，保护肾功能，可有效延缓其病情的快速发展恶化[14-16]。
黄芪颗粒由多种氨基酸组成，主要为黄芪多糖、黄芪皂苷以及黄酮类化合物等[17]。这些成分能增强机体的免疫力。黄芪多糖通过对T细胞及巨噬细胞活化增强机体的免疫功能；黄芪皂苷通过促进细胞和体液免疫发挥作用；黄芪水溶性黄酮类、黄芪总黄酮对免疫功能低下的机体免疫功能产生重建进而起到增强及调节免疫作用。近来诸多研究表明，黄芪可改善肾小球高灌注、高滤过状态；可改善、修复足细胞；并有降糖、降脂作用；改善血小板功能；改善水钠代谢；调节内皮素与一氧化氮平衡等作用[18-21]。
祖国医学表明，黄芪味甘、性微温，临床应用上以升阳补气、排脓化毒、生肌散结等功效为主，亦有补中健脾，补养后天之本，补充先天肾气之亏虚。糖尿病肾病属祖国医学消渴、水肿、劳淋等范畴，以阴虚燥热、气血亏虚为主症，累及肺、脾、肾三脏，病情发展致肾病常以肾气亏虚为主要表证，故治宜使用补肾纳气，故临床使用中药黄芪治疗糖尿病肾病，符合祖国医学辨病辨证施治原则。
总有效率方面，2项研究[6，7]显示治疗组显著高于对照组，经过Meta分析结果表明，治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05）；24 h尿微量白蛋白方面，1项研究[7]显示治疗组与对照组无明显差异，2项研究[12，13]显示治疗组显著低于对照组，经过Meta分析结果表明，治疗组24 h尿微量白蛋白顯著低于对照组（P<0.05）；总胆固醇方面，2项研究[7，13]显示治疗组显著低于对照组，经过Meta分析结果表明，治疗组总胆固醇显著低于对照组（P<0.05）；甘油三酯方面，2项研究[7，13]显示治疗组显著低于对照组，经过Meta分析结果表明，治疗组甘油三酯显著低于对照组（P<0.05）；肌酐方面，1项研究[12]显示治疗组与对照组无明显差异，1项研究[13]显示治疗组显著低于对照组，经过Meta分析结果表明，治疗组肌酐显著低于对照组（P<0.05）；单项研究[12]表明治疗组血液流变学指标明显优于对照组（P<0.05）；在安全性方面，纳入研究均没有不良反应发生。
研究基础治疗联合黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的临床研究及临床报道较多，但并没有循证级别高的临床研究或者系统评价来进一步明确其疗效。对于联合黄芪颗粒对尿微量白蛋白、肌酐的改善，临床研究报道结果不统一。如上所述，本次系统评价Meta分析结果显示，联合黄芪颗粒对尿微量白蛋白、肌酐的改善亦有明显效果。故本次系统评价对基础治疗加用黄芪颗粒治疗糖尿病肾病的临床疗效提供了更加高的循证医学证据，为临床用药提供了更好的依据。
本次系统评价中，1项研究随机方法按照就诊顺序分组使得其偏倚风险较高，其他3项研究的随机方法不是很明确，导致存在一定的偏倚风险。4项研究均没有明确提及随机分组方案时有隐藏，亦存在一定的偏倚风险。没有明确有没有使用盲法，存在偏倚风险较大；各研究治疗组基础治疗药物有所差异，研究者及患者依从性未有描述，以及有无脱落等情况亦未有描述；有无随访以及随访时间不明确；所有研究的样本量较少，这些差异均对本次研究有一定影响。
综上所述，基础治疗加用黄芪颗粒治疗糖尿病肾病临床疗效显著，无明显不良反应。本系统评价纳入研究有所缺陷，可能引起各种偏倚，需更多高质量、大样本的随机对试验来进一步验证。
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（收稿日期：2018-04-23）