丹参川芎嗪注射液治疗冠心病心绞痛系统评价
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摘要：目的 系统评价丹参川芎嗪注射液用于治疗冠心病心绞痛的有效性及安全性。方法 全面系统地检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase和Cochrane Library等数据库，检索时间2014年2月，获得符合纳入标准的随机及半随机临床对照试验。2名研究者独立采用Cochrane风险评价表评价其研究质量，并提取所需资料，采用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入12篇文献，共计受试者1145例。Meta分析结果显示，丹参川芎嗪注射液联合西医常规疗法治疗冠心病心绞痛具有较好疗效，临床总有效率[RR=1.27，95%CI（1.19，1.35）， P<0.000 01]、改善心电图总有效率[RR=1.34，95%CI（1.23，1.46），P<0.000 01]优于对照组，且能更好地降低血浆黏度[MD=-0.15，95%CI（-0.25，-0.05），P=0.004]、纤维蛋白原[MD=-0.96，95%CI（-1.14，-0.78），P<0.000 01]等。临床未见不良反应报告。结论 丹参川芎嗪注射液用于治疗冠心病心绞痛具有一定的疗效且相对安全，但仍需进行大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。
关键词：丹参川芎嗪注射液；冠心病心绞痛；系统评价
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.03.011
中图分类号：R2-05；R259.414.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）03-0039-05
冠心病心绞痛是由冠状动脉供血不足、心肌短暂缺血缺氧引起的一类临床综合征。其发病率高、病情进展快，易发展为心肌梗死和缺血性猝死。冠心病心绞痛属中医学“胸痹”范畴，一般从瘀论治，治疗以活血化瘀为主。丹参川芎嗪注射液是临床常用的一种活血化瘀类中药注射剂，其有效成分为盐酸川芎嗪和丹参素。二者联合具有较强的扩张冠状动脉、降低血黏度、改善血流动力学、改善微循环、调节血小板功能和抗凝等作用[1-2]，可以有效缓解心肌缺血状态，有助于降低冠心病患者心脏事件的发生率[3]。本研究采用系统评价的方法，选择联用丹参川芎嗪注射液对比西医常规方法的随机对照试验进行Meta分析，对其疗效和安全性进行评价。
1 资料与方法
1.1 检索策略
计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase和Cochrane Library，检索时间为2014年2月。以“丹参川芎嗪”为主题词初次检索，再以“冠心病心绞痛OR心绞痛”为主题词进行二次检索。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 研究类型为随机、半随机临床对照试验。剔除数据有误、数据不完整或无法获得数据的文献，语种不限。
1.2.2 研究对象 所有患者均诊断为冠心病心绞痛，符合国际心脏病学会和协会及世界卫生组织（ISFC/WHO）的诊断标准，患者的年龄、性别不限，但排除急性心肌梗死、严重心衰、出血倾向者及严重的肝肾疾病。
1.2.3 干预措施 对照组与试验组均给予西医常规治疗，包括口服硝酸酯类、阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂及相应的并发症治疗等。试验组在对照组基础上给予丹参川芎嗪注射液，剂量不限。
1.2.4 结局指标 分为主要结局指标和次要结局指标。①主要结局指标为临床疗效总有效率和心电图改善总有效率，根据文献《心血管系统药物临床研究指导原则》[5]评定。②次要结局指标为血液流变学指标全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原等）的改善（及不良反应发生率等。
1.3 数据提取与质量评价
由2位研究者独立阅读文献题目和摘要，筛除明显不相关文献，如为对照试验则阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。再分别独立进行质量评价，如有分歧，通过讨论或咨询第3位研究者决定。质量评价包括选择性偏倚、实施偏倚、检测偏倚、磨损偏倚、报告偏倚和其他偏倚几方面内容[6]。每一方面的偏倚风险均有“高”“不清楚”“低”3个等级。“高”指随机方法不对，或未使用隐藏分组，或未用盲法等；“不清楚”指文中未描述，情况不详；“低”指随机方法描述详细且正确，运用适当的盲法，且在实施过程中不易破盲等。
1.4 统计分析
应用RevMan5.2统计相关数据，二分类变量指标选用相对危险度，连续变量计量采用均数差，均以95%可信区间（95%CI）表示，当P<0.05时认为组间差异有统计学意义。采用卡方分析各研究间的异质性，并用I2来评价其大小。检验结果P>0.1、I2<50%时， Meta分析采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。如果存在临床或方法学异质性，则采用亚组分析或敏感性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入研究特征
初检出文献232篇，剔除重复文献、综述及明显不相关文献，共收集丹参川芎嗪注射液用于治疗冠心病心绞痛的临床研究文献92篇，进一步阅读全文，排除个案研究及不符合纳入标准的文献，共纳入文献12篇[7-18]。共计患者1145例，包括稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛。其中试验组582例，对照组563例；主要为中老年患者，平均年龄54.3岁；其中男性多于女性，约占59.5%；试验组干预措施均为在常规治疗的基础上加用丹参川芎嗪注射液，每日用量多数为10 mL。对照组治疗措施均为西医常规治疗，包括口服硝酸酯类药物、阿司匹林、他汀类、β-受体阻滞剂等及相应的并发症治疗。疗程≤42 d。详见表1。
2.2 纳入研究质量
采用Cochrane风险评价表评价其研究质量，所有文献均未研究描述产生随机序列的方法，只提及随机且未说明是否采用盲法。另有2篇[9，17]研究可能存在病例脱落、不完整数据报告现象。详见表2。
2.3 疗效及安全性分析
2.3.1 总有效率 12篇文献均报道了临床有效率，各试验间异质性较小（I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医常规治疗比较，加用丹参川芎嗪注射液能提高心绞痛临床疗效[RR=1.27，95%CI（1.19，1.35），P<0.000 01]，见图1。
2.3.2 临床总有效率敏感性分析 对临床总有效率结果进行敏感性分析，剔除权重最大的研究[15]、权重最小的研究[18]，并将固定模型转变为随机效应模型，重新Meta分析，结果RR、95%CI分别为1.26（1.18，1.35）、1.26（1.18，1.35）、1.24（1.17，1.32）。
2.3.3 心电图改善总有效率 9篇文献[7，9-14，16-17]提及心电图改善总有效率，各试验间异质性可被接受（P=0.19，I2=28%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医常规治疗比较，联合使用丹参川芎嗪注射液对改善心电图更有效[RR=1.34，95%CI（1.23， 1.46），P<0.000 01]，见图2。
2.3.4 血浆黏度 共有3篇文献[8，10，13]比较了血浆黏度。经过异质性检验（P=0.01，I2=77%），应该选取随机效应模型。结果表明，试验组较对照组能更好地降低血浆黏度，差异有统计学意义[MD=-0.15，95%CI （-0.25，-0.05），P=0.004]。
2.3.5 纤维蛋白原 有2篇文献[12，14]比较了纤维蛋白原。经过异质性检验（P=0.91，I2=0%），选取固定效应模型。结果表明，试验组较对照组能更好地降低血液中的纤维蛋白原，差异有统计学意义[MD=-0.96， 95%CI（-1.14，-0.78），P<0.000 01]。
2.4 安全性
本文共纳入12篇文献，未见不良反应报道，8篇文献[11-13，17-20，22]明确提出无不良反应的发生，其他文献未提及此项。
3 讨论
本研究结果显示，在西医常规治疗基础上，加用丹参川芎嗪注射液可有效提高治疗冠心病心绞痛的临床疗效总有效率、心电图改善总有效率、改善血液流变指标等，且无明显不良反应，用药安全，该结果也得到了已有系统评价[3]的支持。冠心病心绞痛作为常见的心内科疾病，病情多变，从现有的临床证据看，丹参川芎嗪注射液对治疗冠心病心绞痛确有提高疗效的作用，减轻患者痛苦，因此可在临床推广使用，形成中西医结合的治疗方式。
本研究共纳入12篇文献，较已有的系统评价新纳入了2011年以后的研究，消除了已有系统评价中可能存在的异质性，使结论更加谨慎。所有研究中对照组均为西医常规治疗，且涵盖多种类型的心绞痛患者。另外，此次所纳入文献未见不良反应报告，但临床使用时不可忽视丹参川芎嗪注射液可能出现的不良反应。有研究表明，丹参川芎嗪注射液不良反应以皮肤及其附件损害为主，且以60岁以上的老年人居多[19]，患者年龄可能与不良反应症状轻重成正相关[20]。另有临床观察发现，丹参川芎嗪注射液可能导致休克、低血糖，且与呋塞米、灯盏花素等心血管疾病常用药存在配伍禁忌[21-23]。因此，医务人员在应用丹参川芎嗪注射液时要注意配伍禁忌，观察患者病情变化。
系统评价属于二次分析，其分析结果取决于纳入文献的质量，可能存在混杂偏倚、文献报道偏倚及分析方法本身的一些缺点，其结果应谨慎对待[24]。本研究中仅纳入公开发表且被数据库收录的研究，不包括相关灰色文献，可能会造成文献选择性偏倚；且样本量普遍偏小，对于纳入文献质量的评价，虽标明“随机”，但仅有1篇研究是按照入院先后顺序分组，亦缺乏严谨性，其他研究均未描述具体的随机分配方法，且未描述是否采用分配隐藏或盲法，反映出目前国内的临床试验水平和对临床试验设计的方法学应用亟待提高，还需设计严谨的、大样本、多中心的随机双盲对照试验以作进一步的评价。
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（收稿日期：2014-03-05；编辑：华强）