走近诺贝尔奖（十四）修复遗传物质
在自然界中，生命本身如果不定期修复，就会生病甚至死亡。在生物体中，最为核心的物质是细胞核内的遗传物质DNA。那么，是谁在帮助生物维修这些DNA呢？最近三位科学家因为从分子水平上揭示了细胞是如何修复损伤的DNA及保护遗传信息的，而获得了2015年诺贝尔化学奖。
如果生物体内的遗传物质DNA不断出错，那么生命将会被各种疾病所困扰，地球上的生命将难以延续下去。科学界曾经认为，生命之所以相对稳定，是因为DNA相对稳定。但是，实际上，我们体内的DNA每天都会发生很多的组装差错，或者受到外来的伤害。那么，面对如此多的差错和伤害，该怎么办呢？来自瑞典的生物化学家托马斯·林达尔、美国生物化学家保罗·莫德里奇和拥有美国、土耳其双重国籍的生物化学家阿齐兹·桑贾尔三位科学家告诉我们：我们也不必过于担心DNA损伤带来的危害，因为生命是十分智能且顽强的，细胞自有一群维修DNA的“工程队”。他们发现了DNA维修的秘密。
容易受伤的DNA
DNA是细胞内的一种遗传物质，中文名为“脱氧核糖核酸”，主管传递生命的遗传信息。DNA是一种具有双链结构的分子，由脱氧核糖、磷酸及四种含氮碱基组成。人类几乎每个细胞里都有DNA，它们编码了人体全部的遗传信息。一个细胞里的DNA全长超过2米，人体内所有的DNA连起来可以往返地球和太阳之间250次。
30多年前，科学界曾认为DNA是非常稳定的分子，在某个生物的一生中不会发生变化。但是，科学家很快发现，DNA其实很容易受伤。细胞内的DNA每天因紫外线辐射、受自由基和致癌物等影响而受损;即使没有这些外部“攻击”，基因分子内部也不稳定，一个基因组每天都会发生上千次的自然变化。此外，生物体内每天都在进行数百万次的细胞分裂，当基因被复制时可能出现缺陷。
然而，生命要想正常地生存和繁衍，遗传物质必须保持相对地稳定。如果没有一个合理的机制来防止上述那些失误，那么生命的遗传物质将会千疮百孔，生物个体将会出现各种各样的疾病，每个物种也将在混乱中走向变异和消亡，地球上的生物将会加速演化和灭亡，生态系统也会变得极端混乱，最终所有的地球生命将难以适应这种快速变化而灭绝，地球将成为荒漠。
令我们深感欣慰的是，上述场景都只是“假如”。生命不会如此脆弱，这是因为细胞核有多组能监控DNA的“工程队”（分子系统），它们无时无刻不在发挥着维修DNA的作用。这种作用还有一个更为专业的说法：DNA修复。科学家也常常把DNA中的基因编码序列比喻成“生命的天书”，那么也可以说维修DNA的分子系统是保护“天书”的“卫戍部队”。
DNA修复是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新执行它原来的功能;但有时并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能继续生存。
三种修复方法
细胞用来修复DNA的“工程队”由不同的酶（其成分为蛋白质）组成，它们始终监控着DNA中的基因，一旦出现损伤就立即进行修复。细胞对受伤的DNA进行修复有很多种方法，三位获奖科学家发现了其中三种不同的方法。
就在科学界曾经普遍认为DNA结构稳定的时候，瑞典生物化学家托马斯·林达尔在实验中对此产生了怀疑。他把DNA单独提取出来后，发现它根本没有人们想象的那么稳定。此后的几十年里，他发现细胞里有一种独特的酶，专门寻找一种特定的碱基错误。找到错误后，就简单粗暴地把它从DNA的链条上切掉，从而修复它。这种修复叫作“碱基切除修复”。1996年，林达尔成功地在试管内重现了人体细胞内的DNA修复过程。
有意思的是，林达尔所获得的成功是从失败开始的。最初林达尔研究的不是DNA，而是RNA。虽然RNA和DNA一样都和生物的遗传有关，但是RNA早就被公认为“不稳定分子”。这是因为RNA是单链条的，而DNA如同双链条拧成的“麻花”，结构要稳定得多。在常规的实验室条件下被提取出来的RNA很快就会瓦解，这使得林达尔的研究很受挫。在20世纪60年代末，林达尔突发奇想：既然RNA这么难折腾，那么DNA真的如同传说中的那么坚强吗？后来他经过一系列严格设计的实验之后，向科学界宣布DNA其实也很容易受伤，从此林达尔走上研究DNA修复的“星光大道”，也拉开了生物学中DNA修复研究的序幕。
美国生物化学家保罗·莫德里奇对DNA的兴趣得益于他的父亲——一位生物学老师的指引。1963年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因发现DNA双螺旋结构而荣获诺贝尔奖后，莫德里奇的父亲对他说道：“你应该研究一下关于DNA的东西。”几年后，“关于DNA的东西”成为莫德里奇人生的核心。20世纪70年代末，莫德里奇对DNA腺嘌呤甲基转移酶（DAM）发生兴趣。这种酶可以将甲基原子团连接到DNA上。
我们都知道，DNA是双链结构，但它在复制的过程中会拆成两条，各自作为模板形成新链条。但是，在复制的过程中难免会出错，这样两边的碱基就对不上号了。这相当于一把钥匙错配了一个锁。细胞是如何处理这种DNA错配的呢？莫德里奇发现，细胞会对DNA的链条进行标记。而他所研究的DAM可以凭借这个标记来判断哪个链条是旧有的、哪个链条是新加的，从而知道该去修复谁。这种修复叫“错配修复”。
生物化学家阿齐兹·桑贾尔本是一名外科医生，在科研生涯的早期，桑贾尔对生物化学的兴趣来源于细菌的死里逃生。他发现，即使细菌暴露在紫外线辐射之下奄奄一息，但当它们再受到可见蓝光的照射时，就可以很快恢复状态。桑贾尔对这看起来神奇的现象感到匪夷所思，究竟是什么使得细菌死里逃生？
1976年，桑贾尔发现了可以修复紫外损伤DNA的光解酶。他首次发现，光解酶可以识别紫外辐射DNA损伤，并切除调DNA的受损部位。随后，DNA聚合酶以完好的DNA链为模板，合成正常的序列用以弥补被切除的那部分，DNA连接酶将新合成的片段与原DNA链相连。由此，细菌中“核苷酸切除修复”机制就这样诞生了。
除了以上三种DNA修复机制之外，保卫DNA的“工程队”还有许多其他修复机制。它们每天纠正成千上万的错误，让包括人类在内的生物能世世代代存活下去。
治疗癌症的新线索
诺贝尔评奖委员会在颁奖词中写到：三位科学家在分子领域绘制出了细胞如何完成DNA修复及保护遗传信息;他们的工作为活细胞功能的认知提供了基础知识，研究成果在未来甚至可以为癌症等疑难杂症的治疗方法提供新的线索。林达尔认为，诺贝尔评奖委员会的评价是很中肯的。他表示，DNA大量受损会诱发癌症和其他严重疾病，“因此我们希望尽可能地对抗这种损伤，而第一步要做的，就是摸透这些损伤形成的机理。”
DNA修复机制确保了维持生命存在的遗传物质DNA的稳定性，这一机制是维持生命体健康的根本。如果细胞不具备这修复功能，就无法对付经常在发生的DNA损伤事件，生命就不能生存。所以研究DNA修复也是探索生命的一个重要方面。
从DNA修复机理出发，可以为人们防治疾病提供种种线索和方法。例如，不良生活方式会改变和影响细胞中的DNA，从而影响DNA修复系统的蛋白质，然后削弱和抑制上述三种DNA修复系统以及其他DNA修复系统。所以，从生活方式上着手可以增强DNA修复系统，我们可以主动有效地避免导致DNA受损的事物，从而减少疾病的发生。例如，减少紫外线照射、少喝酒、不吸烟等。
另一方面，DNA修复系统和机理的发现也可直接应用于疾病治疗，可以通过基因检测筛查诊断遗传性肿瘤，早诊断早预防早治疗，还可以通过产前诊断阻断基因缺陷传给后代。我们已经知道，参与DNA修复的“工程队”出错可能危及正常的细胞。虽说DNA出错可能引发癌症的出现，同样，它们也可能反过来阻止癌细胞的扩散。因此，在DNA修复系统和机理的指导下，治疗癌症的方式之一就是利用癌细胞已经受损或削弱的DNA修复系统，加速癌细胞死亡（凋亡），治愈癌症。
目前，根据DNA修复机理研发的药物中最为著名的是聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）抑制剂，这既是当今癌症治疗的一个新靶点，也是利用DNA修复原理形成的一种新化疗方法（药物）。在DNA修复机理的启示下，如今已有10种左右的PARP抑制剂在临床使用或进行临床试验，这些药物就是不让癌细胞的DNA修复系统正常工作。未来，这方面的新药还会层出不穷，我们的健康也就能够得到更为有效地保障。
2015年诺贝尔化学奖获得者简介
托马斯·林达尔，生于1938年，瑞典生物化学家。1970年，在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院获医学博士学位，随后去美国普林斯顿大学和洛克菲勒大学作博士后研究。移居英国后，他于1981年加入了帝国癌症研究基金会（现在的英国癌症研究中心）作研究人员。
阿齐兹·桑贾尔，生于1946年，土耳其、美国生物化学家。1969年，在土耳其的伊斯坦布尔大学获医学博士学位。1979年，在美国得克萨斯大学达拉斯分校获得分子生物学博士学位。2005年，当选为美国国家科学院院士。目前是美国北卡罗来纳大学教堂山分校莎拉·格雷厄姆·凯南学院生物化学教授。
保罗·莫德里奇，生于1946年，美国生物化学家。1973年，在美国斯坦福大学获得博士学位。目前在杜克大学和霍华德休斯医学研究所担任研究员。