青蒿素之母

方案：首先解决过氧桥的架设，以青蒿酸为起始物，首先得到双氢青蒿酸，选择烯醇醚，一个烯醇甲醚官能团（可由双氢青蒿酸经数步反应制备而得）的光氧化反应至为关键，于1983年1月6日完成了青蒿素的半合成。[4]接着从香草醛出发，于1984年2月又成功地合成了含5个手性碳的双氢青蒿酸，从而在国内率先实现了青蒿素的全合成。[5～9]中外2种青蒿素全合成方法较为一致，关键之处都是采用单线态氧（singlet oxygen，一种在光敏剂促进下光照产生的激发态氧）在烯醇甲醚上的加成来引入过氧基团。应用基本类似的合成路线，1985年吴毓林等报道从青蒿素的酸性降解产物双酮酯重组青蒿素的工艺过程。[10]

青蒿酸是中药青蒿中含量较高的倍半萜类化合物，科学家们已研发出以青蒿酸或青蒿乙素等天然产物为起始物来合成青蒿素的半合成工艺。

国内外共发表了几十条青蒿素的全合成或半合成路线，但在引入过氧基团这一步的关键反应总是产率不高，而且有时还很难重复。总体上来说，青蒿素的合成产率低、成本高、技术难度大，尚不具备经济可行性而未能实现产业化。据报道，由上海交通大学化学化工学院张万斌教授领衔的科研团队历时7年，于2012年7月研发出一种常规的化学合成方法，首次实现了青蒿素的高效人工合成，使青蒿素有望实现大规模工业化生产。总之，青蒿素的合成至今仍是有机合成界一个颇具挑战性的课题，其核心问题是期待引入过氧基团新方法的出现。

合成生物学（synthetic biology）一词最早出现在法国物理化学家和生物学家勒杜克（Stéphane Leduc，1853—1939）的专著《生命的机理》（The Mechanism of Life，1911）中，但限于当时的生物学认识水平，它几乎就是生物“自生说”概念的“物理化学原理”版。[11]1980年德国女生物学家荷本（Barbara Hobom）开始使用合成生物学的概念来表述基因重组技术和基因工程菌。[12]这些利用重组DNA技术的细菌是由研究人员主动干预而改变的生物系统。1987年印度科学家阿奇拉（Anand Akhila）等通过放射性同位素示踪法发现青蒿素的生物合成途径为：法尼基焦磷酸（FPP）→青蒿酸→双氢青蒿素→青蒿素。[13]2002年起美国加利福尼亚大学伯克利分校（UCB）化学工程与生物工程学教授科斯林（Jay D.Keasling）小组就开始进行微生物合成青蒿素的基因工程研究。2003年UCB劳伦斯·利弗莫尔国家实验室（LLNL）创建了世界上首个合成生物学中心。科斯林小组将来自酵母和青蒿的基因引入大肠杆菌，绕过大肠杆菌的一般代谢途径并启动酵母甲羟戊酸途径而诱导大肠杆菌合成青蒿素前体紫穗槐二烯（amorphadiene=amorpha-4，11-diene）。[14～15]在比尔和梅琳达·盖茨基金会（The Bill & Melinda Gates Foundation，2000年重组而成）的资助下，由“同一个世界，同一种健康”（One World，One Health）非营利组织主导，在阿米瑞斯生物技术公司（Amyris Biotechnologies，Inc.，2003年由科斯林等人创办）和法国药企赛诺菲公司参与下，2004年科斯林小组会同加拿大国家研究理事会（NRC）植物生物技术研究所科韦洛（Patrick S.Covello）小组，启动了以高产青蒿素酵母工程菌构建为目标的“青蒿素项目”（Artemisinin Project），随后陆续获得青蒿酸和双氢青蒿酸等青蒿素前体的基因工程酵母菌[16～17]，2012年实现高效半合成青蒿素[18～19]，这是合成生物学在工业应用领域的标志性突破。

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