正确理解《专家共识》,提升降胆固醇达标率
2011年6月28日，由中国老年学学会心脑血管病专业委员会与中国医师协会循证医学专业委员会组织国内114名专家参与修订的《胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2011年版）》（以下简称“2011版《共识》”）在北京发布，该《共识》的执笔者、河北省人民医院老年病科主任兼老年心脏科主任郭艺芳博士，赴北京参加2011版《共识》发布会。趁此契机，本刊记者对郭艺芳主任作了深入采访。
新《共识》更加全面
在采访中，郭艺芳主任首先谈及了长达15000字的2011版《共识》的修订背景。他对记者介绍说：“近些年，大量的流行病学与临床研究证实，胆固醇水平异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降胆固醇试验，这些研究结果有力论证了应用他汀降胆固醇治疗在冠心病及相关心血管疾病一、二级预防中的重要意义。这些研究显示，无论是冠心病及其等危症，还是具有多重危险因素的高危患者，合理应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率。基于上述研究证据，他汀类药物则被视为血脂异常药物治疗的基石。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后，其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗；而降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世，为血脂异常的防治提供了一种新手段，为胆固醇达标提供了新的途径和方法……”
郭艺芳主任继续介绍说：“为促进并规范此类药物的合理应用，2010年，《胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》应运而出，并受到了行业内的广泛关注。2010版《共识》颁布后，多项新的临床与基础研究结果又相继发表，为促进并规范胆固醇吸收抑制剂的合理应用，中国老年学学会心脑血管病专业委员会与中国医师协会循证医学专业委员会再次组织国内相关领域专家，由胡大一教授牵头、由我执笔，在多个城市征集了多达114名专家的意见，在2010版《共识》的基础上，根据最新发表的多项临床与基础研究结果，修订推出2011版《共识》。本次修订主要侧重在两个方面：增加了胆固醇平衡机制的深入介绍，增加了对心肾保护研究(SHARP)以及胆固醇治疗研究者协作组研究（CTT研究）等的深度解读，并增添了新的临床和基础证据，更加全面地阐述了胆固醇吸收抑制剂临床应用的益处……”
依折麦布的临床应用
作为本次共识修订的执笔专家，郭艺芳主任重点介绍了以SHARP研究为代表的降胆固醇治疗研究的最新循证依据——2011年最新发表的SHARP研究作为第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床研究，为在更多人群中联用辛伐他汀与依折麦布降低LDL-C的疗效和安全性提供了证据。其结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管病预后，具有重要意义。
谈及2011版《共识》涉及的依折麦布的临床应用，郭艺芳主任介绍说：“本次修订的2011版《共识》建议可将依折麦布用于以下患者：一是高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；二是不适合使用或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗；三是严重高胆固醇血症的患者可直接联合应用依折麦布与中小剂量他汀治疗；四是纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症；五是以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，与非诺贝特联用；六是慢性肾脏疾病时，与中小剂量他汀联合改善心血管病预后；七是单独应用依折麦布或与他汀联合用于冠心病的一级预防与二级预防……”
关于依折麦布的临床适用问题，郭艺芳主任更进一步介绍说：“鉴于依折麦布良好的安全性与耐受性，更适于老年患者应用。其推荐用药剂量为5~10 mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。”
谈及目前降低胆固醇方面的现实问题，郭艺芳主任说：“在过去，围绕着降胆固醇治疗，我们做了很多工作，尤其是最近十几年、二十年以来，他汀类药物一直是我们降胆固醇治疗的主打产品，国内外医学界同仁围绕这个问题所做的工作也充分证实，把胆固醇降下来能明显减少冠心病、心肌梗死这些不良事件的发生，减少患者的死亡。然而，虽然我们做了很多工作，但到目前为止，我们整个人群的胆固醇达标率还是很低，还非常不理想，而且越是危险水平高的人群达标率越低。为什么出现这种情况？原因可能是各方面的，首先还是我们工作不到位，从医生到患者，大都没有充分认识血脂异常的危害，还有一些患者不能耐受他汀治疗，有一些患者用一些基本剂量的他汀治疗后没有达标，但是增加剂量却不能耐受；有的即使使用了很大剂量的他汀，胆固醇还是不能达标。因为这些复杂的原因，造成整个人群达标率低，所以说，他汀类药物并不能解决所有血脂异常所带来的问题，我们还需要拓展思路，开拓其他一些新型机制的药物来降低胆固醇。”
谈到这里，郭艺芳主任话锋一转说：“这就是我们今天所说的胆固醇吸收抑制剂。我们现在上市的，只有一种药物，即依折麦布。大家都知道，人体内的胆固醇来源有两个：一个是由体内肝脏自己合成的，第二个是食物摄入的。无论肝脏合成还是食物摄入，肠道对胆固醇的吸收都是重要环节。我们使用的他汀类药物，是经典的降胆固醇药物，它主要是通过抑制合成来发挥作用，而胆固醇吸收抑制剂依折麦布是通过抑制在肠道的吸收，来发挥作用，它们两个的作用机制是完全不同的。依折麦布上市以后，我们做了一些研究，这个研究最后证实，通过联合使用依折麦布和他汀类药物，可以明显增加降低胆固醇水平的幅度，从而提高它的达标率。”
郭艺芳主任更进一步地介绍说：“我们在常用剂量的他汀类药物的基础上加上依折麦布，不良反应发生率跟单用他汀没有区别。这是最近刚刚揭晓的研究成果，就是心脏和肾脏的保护研究，主要是高危的肾脏病人，通过联合他汀和依折麦布治疗，看看能不能给患者带来好处。”
对于慢性的肾脏病人、心血管的高危人群联合使用他汀类药物和依折麦布后的效果，郭艺芳主任肯定地说：“这样可以明显降低减少冠心病，减少心肌梗死等等。这项研究主要反映了三个方面的问题，第一是再次论证了依折麦布和他汀联合治疗具有良好的安全性和耐受性；第二是再次证实了对于心血管高危人群降低低密度胆固醇能够带来显著的心血管获益；第三是进一步认识了胆固醇吸收抑制剂的临床价值，为血脂异常和动脉粥样硬化的防治提供医学依据。”郭艺芳主任接着说，“刚才所说的主要是针对胆固醇吸收抑制剂的适应症，我刚才还谈了，对于高胆固醇血症的患者使用常规剂量他汀治疗以后，胆固醇不能达标的问题，那么，我们就可以联合使用依折麦布……”
“我还想谈一下单独或者联合使用依折麦布可以用于冠心病的一级预防和二级预防问题。研究说明，不良反应是非常少的。依折麦布单药或与他汀类药物、贝特类药物联合治疗过程中不良反应少见、且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。由于尚无充分的研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此，我们不推荐妊娠期和哺乳期妇女服用依折麦布……”
降低胆固醇已成为核心策略
谈及2011版《共识》的临床意义和社会意义，郭艺芳主任说：“由于人体血液循环中，胆固醇主要来自于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道吸收。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶而减少内源性胆固醇的合成。胆固醇吸收抑制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用，而依折麦布又是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂，所以依折麦布较受关注。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起着至关重要的作用。依折麦布可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平。临床试验表明，与安慰剂相比，服用依折麦布5 mg/d和10 mg/d可分别使LDL-C降低15.7% 与18.5%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高2.9%与3.5%（均达到统计学显著性差异）。受试者对依折麦布治疗具有良好的耐受性，其不良反应发生率与安慰剂组相似。”
郭艺芳主任再次强调：“近十余年来陆续完成的一系列里程碑式的降胆固醇试验研究证实，降低LDL-C并达到目标值已成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略，他汀类药物已经被视为血脂异常药物治疗的基石。而近期发布的SHARP研究，则再次验证了依折麦布在与他汀联合治疗中能够大大提高胆固醇达标率，并保持良好的安全性。”
郭艺芳主任接着说：“动脉粥样硬化疾病已是全球人口死亡的第一位原因。动脉粥样硬化是一种全身性疾病，而冠心病与脑卒中等心脑血管疾病是动脉粥样硬化危害人类的最主要的临床表现。在发展中国家，尤其是在我国，心脑血管疾病发病和死亡率呈现快速上升趋势。我国医疗卫生、医疗保障和疾病预防事业面临严峻的挑战。高血压及血脂异常是造成近年我国心血管病发病和死亡增加的两大主要危险因素，而人群胆固醇水平的大幅度提升是我国冠心病发病率和死亡率增加的最主要致病性因素。”
“因此，血脂异常是近年人们研究和关注的热点，尤其是对于高胆固醇重症危害的认识和干预，获得了日益充分的临床研究证据。在临床上，人们逐渐认识到，以LDL-C升高为主的高胆固醇血症是动脉粥样硬化最核心的致病因素，以降低LDL-C为主的调脂治疗是冠心病等动脉粥样疾病防治的最根本措施。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后，其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因，不能耐受他汀治疗。”郭艺芳谈到，“大量研究证实，他汀类药物是通过抑制肝脏胆固醇的合成而降低血胆固醇的浓度的，但肠道胆固醇的吸收会代偿性增加从而抵消一部分他汀类药物的作用。而胆固醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥降胆固醇作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的数量可代偿性增加。他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂合用，二者作用机制具有互补性。研究表明，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18%~25%，其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。”
郭艺芳说：“在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后许多高胆固醇血症患者仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，与他汀治疗相关的不良反应也会增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。在任何他汀剂量的基础上加用依折麦布10 mg/d，其降低LDL-C的效果相当于他汀剂量翻三倍，但不良反应却没有明显增加。因此，对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布可被视为合理选择。”
目前，采取治疗型生活方式改变以及合理的药物干预措施降低血胆固醇水平仍然是动脉粥样硬化防治最核心的内容，郭艺芳主任就此强调，2011版《共识》的出台及推广，将有助于规范降胆固醇治疗，促使临床医生了解并重视高胆固醇血症的危害，进一步提升中国动脉粥样硬化的防治水平。相信随着人们对动脉粥样硬化发病机制认识的逐渐深入，动脉粥样硬化疾病的防治手段也将不断完善。
谈到2011版《共识》发布后，如何通过后续的工作，将该《共识》普及到基层医生临床实践中这一问题，郭艺芳主任认为：“首先，我们应自始至终地保持同仁互动。只有大家都来参与、都来关心，才能够按照《共识》中所介绍的内容去实施。我们制订指南性文件的最终目的，是为了规范临床实践行为，是为了使心血管疾病防治更加规范、更加合理、更加科学。那么，制定出这些文件以后，就要更大范围地去宣讲、去推广，以便让更多的临床医生、尤其一线临床医生去了解这个《共识》、执行这个《共识》。我认为推广形式必须多种多样。我们可以通过专业的报刊去宣传，也可以通过非医疗机构的纸媒去宣传，还有通过网络、通过各种学术会议，进行立体式、全方位的宣传。只有这样，才能让广大的基层一线医生接受新《共识》，并把新《共识》的内容，贯彻到日常的临床实践工作中去……”
专家简介
郭艺芳，医学博士，现任河北省人民医院老年病科主任兼老年心脏科主任。主要兼职：中国医师协会心血管内科医师分会常委、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组成员、中华医学会心血管病学分会流行病学学组委员、河北省医学会老年医学分会主任委员、河北省医学会心血管病学分会常委，《中华高血压杂志》常务编委，《中华老年医学杂志》等多家期刊编委；同时兼任中华医学会老年医学分会青年委员、国际高血压学会(ISH)会员、河北省医师协会心血管分会常委、中国老年学学会心脑血管专业委员会常务理事、中国老年学学会老年医学分会委员、中国医师协会全科医师分会委员、中国医师协会循证医学专业委员会委员、中国医师协会老年医学医师分会委员、中国时间生物学学会理事、海峡两岸医药卫生交流协会心血管分会委员、河北省中西医结合学会心血管分会副主任委员、中华医学科技奖评审委员会委员等职；曾于2000年至2001年在美国华盛顿大学医学院从事心脏病学研究工作。近年来代表相关学会执笔起草了《稳定性冠心病患者血糖管理中国专家共识》、《老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识》、《动脉功能无创检测临床意义评价中国专家共识》、《胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》、《糖尿病患者多重危险因素综合防治中国专家共识》等９部指南性文件。共承担省部级以上课题十余项，在国内外学术期刊发表论文200余篇，获省部级科研成果奖励三项。