5—氨基酮戊酸光动力疗法在皮肤病及性病的应用进展
摘要：光动力疗法是一门新兴的肿瘤消融技术， 疗效较好。光动力疗法包括光动力诊断及光动力治疗， 已在许多领域应用。 5-氨基酮戊酸光动力疗法是其中一种， 具有安全、高效的优点。许多专家在不断地尝试拓展5-氨基酮戊酸光动力疗法的治疗范围。 局部光动力疗法具有操作简单、不良反应少和美容效果好的优点，在皮肤科主要用于治疗病毒疣、皮肤肿瘤及其他一些炎症性皮肤病等。本文就近年来5-氨基酮戊酸光动力疗法在皮肤科的疗效评价以及不良反应等予以综述。
关键词：光动力疗法；5-氨基酮戊酸；皮肤肿瘤；尖锐湿疣
5- Aminolevulinic Acid Photodynamic Therapy in the Application of Skin Disease and Venereal Disease
XU Min，QIAO Liang，TIAN Run-li，KANG Yan-xia，LIANG Xiu-ping
（Department of Dermatology，Tianjin Harbor Hospital，Tianjin 300456，China）
Abstract ： Photodynamic therapy is a new and effective technique for cancer treatment， it includes photodynamic diagnosis and photodynamic treatment. It has been applied to many fields. 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy is demonstrated to be more safe and effective than other photodynamic therapy. The treatment indication has been enlarged in recent years. PDT is safe and effective， and produces excellent cosmetic results with few adverse effects. PDT is used commonly to treat precancerous cells， sun-damaged skin， and acne. It has reportedly also been used to treat other conditions including inflammatory disorders and cutaneous infections. This review discusses the principles behind how PDT is used in dermatology， as well as evidence for current applications of PDT.
Key words： Photodynamic therapy；5-aminolevulinic acid；Skin cancer；Condyloma acuminate
光动力疗法（ photodynamic therapy，PDT） 是一种物理治疗方法，利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，在上世纪末被引入我国，因其选择性好，创伤小，疗效明确，近年来被广泛应用于医学研究和多种皮肤病及性病的临床治疗。其基本原理是：生物组织中的光敏物质受到相应波长光照时， 吸收光子能量， 由基态变成激发态。处于激发态的光敏物质迅速经过物理退激或化学退激过程释放出能量而返回基态， 其物理退激过程可以产生荧光， 可以进行疾病的诊断；其化学退激过程产生大量活性氧，活性氧与多种生物大分子相互作用， 损伤细胞结构或功能， 产生治疗作用。
5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid， ALA ） 是众多光敏剂中的一种， 是血红素合成途径中天然存在的卟啉前体，是一种小分子物质，能够很快被增生旺盛的细胞吸收，在细胞内代谢成具有强光敏剂的物质原卟啉Ⅸ（PpⅨ）。 ALA-PDT的理论基础是ALA转变为原卟啉Ⅸ后，在相应波长的光源（可见光近红外光或紫外光）照射时，吸收光子能量，由基态变成激发态，处于激发态的光敏物质很不稳定，迅速经过物理退激或化学退激过程释放能量而返回基态，其物理退激过程可以产生荧光，通过分析荧光光谱能进行疾病的诊断；其化学退激过程可以产生大量活性氧簇（ reactive oxygen species，ROS），其中最主要的是单线态氧。活性氧能与多种生物大分子相互作用，产生细胞毒性作用，导致细胞受损乃至死亡，以达到光动力治疗目的。
1 ALA-PDT在病毒性皮肤病的应用
1.1 尖锐湿疣 尖锐湿疣是人类乳头瘤病毒感染所引起的常见的性传播疾病，传统治疗包括激光电灼冷冻或外用细胞毒性药，但均不能有效解决复发问题，尿道口尖锐湿疣由于其解剖部位的特殊性，传统治疗方法存在许多弊端，如损伤大易感染复发率高易导致瘢痕形成和尿道口狭窄等。近几年来，5-ALA-PDT已广泛用于治疗尖锐湿疣，具有治愈率高复发率低不良反应小等优点，且光动力疗法与二氧化碳激光、电离子、冷冻、微波等均可联合应用，可缩短疗程，提高治愈率，减少复发【1，2，3】。
此外，光动力疗法对于一些特殊部位的尖锐湿疣有较好的疗效，如尿道、宫颈、肛管内及肛周。冷冻联合光动力疗法治疗肛周及肛管内湿疣有较好的疗效，液氮冷冻的优点是无需麻醉无开放创面感染率低疼痛轻出血少及不易形成疤痕等，但是液氮冷冻对于肉眼无法观察到的亚临床及潜伏感染却无能为力，同时由于肛周具有放射状皱襞和肛隐窝，容易隐藏较小的疣体，故该处尖锐湿疣容易复发，患者常有瘙痒等不适感，给患者生活上带来极大的心理压力而且肛门处血运较丰富，痛觉较敏感，加之皱襞多及粪便的刺激，多数患者在局部麻醉电离子治疗时痛苦难忍，治疗后伤口愈合较慢，容易感染和产生瘢痕，采用液氮冷冻联合ALA-PDT治疗肛管及肛周尖锐湿疣，不仅能有效清除疣体，更降低了该部位尖锐湿疣的复发率，同时明显缓解患者局部瘙痒症状，在临床上取得了满意疗效，是一种安全有效的治疗方法【4】。女性宫颈尖锐湿疣由于发病部位隐蔽，不易被患者早期发现，易被漏诊，且宫颈局部环境湿润，适宜HPV病毒的复制，故容易导致宫颈尖锐湿疣的复发， 光动力学反应选择性破坏病变组织，对宫颈尖锐湿疣有较好的疗效【5，6】。微波治疗宫颈尖锐湿疣操作简单易于掌握，手术时间短，治疗中不出血无碳化臭味，术后不易感染等优点，但均存在复发率高的问题，光动力疗法与微波联合治疗宫颈尖锐湿疣有较好的疗效【7】。此外，光动力疗法治疗男性尿道尖锐湿疣安全、有效、复发率低、耐受性好【8】。
有研究者发现疣体的最大直径亦可能是影响治疗效果的主要因素，而疣体的个数、最大面积、是否为尿道口病变等可能与治愈的治疗次数无相关关系；有研究者对78例尖锐湿疣进行光动力治疗，其治疗部位均未出现异常隆起及凹陷，治疗部位的皮肤及黏膜颜色与周边皮肤及黏膜无差异，光动力患者的满意率高达77%，其中有5例治疗前多次应用过电灼及其他物理治疗的患者出现了尿道狭窄，这提示如果以前存在电灼及其他物理治疗的患者，再次进行光动力治疗时远期仍可能存在出现尿道狭窄的风险【9】。
1.2扁平疣 光动力疗法可用于治疗顽固性扁平疣，用5%ALA外用于患处，封包1.5h，照射10min；对于残留或复发的疣体用10%ALA外用，封包3h，照射20min，与第一疗程间隔2w；对于第二疗程后仍残余或复发的疣体使用20%ALA外用，封包3h，照射20min，实验证明该疗法对顽固性扁平疣的治疗效果肯定，同时有较高的安全性【10】。
2ALA-PDT在皮肤肿瘤领域的治疗
2.1基底细胞癌 有研究者对比了5-ALA-PDT和手术治疗浅表型和结节型基底细胞癌，结果证明两组治愈率无显著性差异，在12个月的随访中手术组和光动力治疗组各有2例复发，平均随访时间为25个月，光动力组复发率和手术组复发率无显著性差异。美容效果光动力组优于手术组，结果有显著性差异【11】。
2.2 鲍温氏病 Truchuelo等对光动力荧光诊断鲍温氏病进行了研究，结果证明荧光诊断鲍温氏病敏感性为100%，是一个有效的诊断方法，同时避免了病理活检造成的治疗前损伤【12】。国内有研究者观察5-ALA-PDT治疗老年面部鲍温氏病的疗效和美容效果，结果显示10例鲍温氏病患者的18个皮损获得完全缓解，1例复发，复发率10%，证明对老年面部鲍温氏病，ALA-PDT是一种痛苦小、疗效好、无瘢痕形成、复发率低、美容效果好的治疗方法【13】。 2.3 鳞状细胞癌 有研究者用10%的5-氨基酮戊酸对一病史2年的鳞状细胞癌患者进行光动力治疗，随访16个月无临床复发症状，且有较好的美容效果【14】。研究证明ALA-PDT可通过细胞坏死和凋亡两种方式直接杀伤SCC细胞，未发现肿瘤细胞自噬性死亡；ALA-PDT可损伤SCC组织微血管内皮细胞，诱导局部树突细胞以及CD4+，CD8+T细胞聚集【15】。
2.4 Paget病 有研究者在术前用20%的5-氨基酮戊酸对乳房外Paget病患者进行了4个疗程的治疗，皮损面积减少超过58%，增加手术的成功率，与单纯手术组相比其复发率较低【16】。肛周Paget病多采用手术治疗，但由于多数肛周Paget病患者病期长，病灶面积大，需要大面积植皮，甚至要人造肛门，手术创伤大，患者生活质量差，且容易复发。肛周Paget病主要局限于表皮和毛囊，最深累及到真皮层，极少侵及皮下组织，正好和光动力疗法的适应证吻合。ALA/PDT治疗表浅肿瘤有效，而荧光诊断指导下的光动力治疗则是皮肤癌尤其是肛周Paget病的最佳适应证，但局部湿敷ALA，皮肤药物吸收深度比较浅，一旦肿瘤浸润深度超过2mm，就有可能导致肿瘤杀伤深度不够，从而导致肿瘤残留【17】。
2.5蕈样肉芽肿 光动力可用于治疗斑块状蕈样肉芽肿，尤其是涉及到美观方面的部位，其治疗效果与其他治疗方法类似，且较安全，易于接受。近年有研究者证明红斑型和斑块型治疗效果类似，但是非曝光部位效果优于曝光部位【18】。
3ALA-PDT在其他皮肤病的应用
3.1痤疮 5-氨基酮戊酸光动力疗法已广泛应用于治疗中重度痤疮，是一种简单、高效、不良反应轻微的治疗中、重度痤疮的新疗法【19】。建议使用5%ALA外用，封包1h，治疗3次，从II 到 IV级其疗效逐步增强，同时该疗法对于严重的囊肿型及聚合型痤疮有很好的疗效【20，21】，可以预防并治疗痤疮引起的瘢痕【21，22】。
3.2银屑病 维生素D联合光动力可用于治疗银屑病，研究表明维生素D可促进细胞分化，增加皮损内原卟啉IX的水平，从而增强光动力对银屑病的治疗作用【23】。
3.3硬化性萎缩性苔癣 有研究者采用开放性，非对照性临床研究，受试者进行1次/2w氨基酮戊酸光动力治疗，治疗2～4次，于治疗前，治疗后2、4、8w各随访1次，进行疗效和安全性评价，结果证明治疗前后症状和体征均有统计学差异，其主要不良反应为局部皮肤灼热感【24，25】。
3.4化脓性汗腺炎 有研究者用蓝光及强脉冲光作为光源治疗化脓性汗腺炎，1次/w，共4次，并于4w、8w、12w进行随访，该方法治疗化脓性汗腺炎是安全有效的【26】。
3.5光老化及光子嫩肤 有研究者在光老化患者前臂伸侧进行光动力治疗，在治疗前后用皮肤镜观察，结果表明患处角质层含水量增加，透皮失水量减少，弹力纤维损伤减轻【27】。5-氨基酮戊酸联合强脉冲光进行光子嫩肤同样适用于亚洲人种【28】。
3.6 类脂质渐进性坏死 溃疡性类脂质渐进性坏死是一种罕见的皮肤疾病，常规方法难以治愈，有研究者用10%ALA涂于患处并封包3h后行光动力治疗，进行1次/2w，在6次治疗后症状明显缓解，皮肤溃疡愈合，红斑明显消退。其机制不明，可能与其抗炎、免疫活性调节等有关【29】。
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