抗肝纤维化治疗研究进展
摘要：肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，肝纤维化的早发现、早诊断、早治疗对于改善患者预后有重大意义。目前国际上没有公认有效的治疗肝纤维化的西药，我们还需要依靠传统中医中药，通过化瘀散结的功效达到抗肝纤维化的目的。
关键词：抗肝纤维化
各种原因导致的慢性肝病是世界性的难题，以乙型肝炎为例，全球约3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞 癌[1]。而肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，目前认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而一旦疾病发展至肝硬化阶段，就会造成患者生活质量下降及寿命缩短。所以对已被诊断为进展性肝纤维化或肝硬化的患者，抗肝纤维化治疗可更有效的阻止或逆转肝纤维化和肝硬化的发生发展，改善患者预后[2]。但目前国际上并没有公认有效的治疗肝纤维化的西药。因此我们还需要依靠传统中医中药，尤其是经过长期临床实践建立的一些抗器官纤维化与器官损伤，有活血化瘀、行水化痰、扶正纠偏之效的组方来治疗肝纤维化。
1肝纤维化的诊断
1.1肝纤维化标志物在慢性肝病发展过程中可反映肝纤维程度，是当前最具临床实际应用价值的客观指标[3]。其中PCIII（III型前胶原）：反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤维化程度一致，并与血清T-球蛋白水平明显相关，该指标升高反应活动性纤维化的存在。IV-C（IV型胶原）：为构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原的更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤维化过程，是肝纤维化的早期标志之一。LN（层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关。HA（透明质酸酶）：为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，对疾病预后的判断、治疗效果的检测有重要意义，其水平在肝纤维化早期显著增加[4]。
1.2近年肝脏弹性测定-FibroScan作为一种新型检测技术在临床得到推广。其原理是利用振动控制的瞬时弹性成像技术（VCTE）来评估肝脏的硬度值，单位以千帕（kPa）来表示，弹性数值越大，表示肝组织硬度值越大。FibroScan最大的优点是无创、快速对肝脏纤维化作出诊断，精确度高、重复性好，完全避免了肝穿刺带来的创伤。大大提高了患者肝纤维化和肝硬化的检出率，为肝纤维化的早期诊断、早期治疗和预防提供了可能。临床多项研究[5-6]均证实其可以有效评价肝纤维程度，结果可与肝穿活检结果相对应。但肝脏炎症活动、大量腹水、重度贫血等因素可以影响FibroScan的检测结果，故尚不能将之作为诊断肝纤维化的金指标。
1.3肝穿刺活检是肝纤维化诊断的最可靠依据。但由于肝纤维化在肝内分布不均，肝穿刺组织仅占全肝的1/5万，且该项检查为创伤性检查等多种原因，患者难以接受，在临床普及相对比较困难。
1.4 CT灌注成像不同于动态扫描，是在静脉快速团注对比剂时，对感兴趣区层面进行连续CT扫描，从而获得感兴趣区时间--密度曲线，并利用不同的数学模型，计算出各种灌注参数值。MRI加权成像是根据组织内部水分子弥散运动的改变判断其内组织结构的改变。这两种检查手段是影像领域的前沿科技，未来有望提供给临床更多安全、易获得的评价肝纤维化的方法。
2中医中药抗肝纤维化治疗机制
肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的中心事件。其功能主要有：①代谢和贮存VitA：肝脏储存有体内绝大部分的维生素A，视黄醛在小肠内酯化后被运输到肝脏并与特异的视黄醛结合蛋白结合，然后转运到邻近的HSC储存。②储存脂肪：正常HSC胞质内的脂滴含有大量的甘油三酯，为肝细胞提供能源。③合成和分泌胶原及糖蛋白、蛋白多糖等基质成分：正常肝脏中HSC合成的胶原以Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型为主，其还能合成纤维连接蛋白、层连蛋白和粗纤维调理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸软骨素和透明质酸等蛋白多糖。④合成基质金属蛋白酶（MMP）及其组织抑制剂（TIMP）：其中MMP-1、MMP-2等降解各种细胞外基质， TIMP-1防止胶原过度降解，二者使肝脏ECM的合成和分解处在一个动态平衡中。⑤表达细胞因子及受体：正常情况下，HSC可以分泌肝细胞生长因子（HGF），参与肝细胞再生的调控。此外，HSC还能表达少量的转化生长因子（TGF-β）、血小板衍生的生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等，同时HSC能表达TGF-β1的II、III型受体和PDGF受体的α亚单位等。⑥参与肝窦血流调节。综上各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，抑制HSC的活化与增殖，促进激活的HSC凋亡或死亡是抗肝纤维化的有效治疗手段之一。
临床广泛应用的中医中药抗纤维化药物是通过以下几种机制阻断肝纤维化的发生发展的。①有研究显示成纤维细胞表达α-平滑肌动蛋白（SMA）是成纤维细胞活化的重要标志，HSC活化程度与α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在HSC中表达的强度呈正相关，因此认为减少α-SMA的表达，可以抑制HSC激活[7]。②转化生长因子（TGF）-β1属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。其对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。李丰衣[8]等研究显示TGF-β1能刺激HSC合成原纤维，因此抑制TGF-β1的表达可抑制肝纤维化的发生发展。③国外文献[9]报道减少SEPT4的表达可以抑制HSC转化，从而达到抗肝纤维化疗效。④血小板衍生的生长因子（PDGF） 是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质，是低分子量促细胞分裂素，能刺激停滞于G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期。在肝脏中主要由肝窦内皮细胞、激活的HSC及枯否氏细胞分泌，是促进肝纤维化的重要因子。有研究[10]证明阻断PDGF下游信号传导通路可以抑制HSC活化，从而起到抗肝纤维化的作用。⑤肝纤维化实质是以I、III型胶原为主的ECM合成与降解失衡，最终导致ECM肝内沉积过度。肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶（MMP）及基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）调控，其中MMP促进ECM降解，TIMP可促进ECM合成。MMPS、TIMPS平衡于ECM合成降解中发挥着重要作用[11-13]。
3抗肝纤维化的治疗
目前广泛应用于临床，并被专家学者认可的抗肝纤维化药物主要有抗病毒治疗药物及中药抗纤维化药物两大类。
3.1抗病毒治疗药物 肝硬化可以分为肝炎病毒感染所致肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝硬化、营养不良性肝硬化等，在我国乙肝肝硬化为最主要的肝硬化群体，所以针对乙肝病毒病进行抗纤维化治疗可以行之有效的抑制病毒复制，延缓肝纤维化、肝硬化的进展，降低原发性肝癌的发生率。抗病毒治疗药物又分核苷类似物和干扰素两大类。陈衍秋[14]等研究显示恩替卡韦抗病毒治疗在抗肝纤维化方面也收到很好疗效。傅茂英[15]等研究显示应用替比夫定抗病毒治疗可以显著降低肝纤维化指标。另有研究显示，γ-干扰素是一种很强的抗肝纤维化因子；α-干扰素在抗病毒治疗同时也可以很好的降低肝纤维化指标。尽管抗病毒治疗在抗肝纤维化方面有良好的表现，但是它并不能逆转肝纤维化的发生，不能完全取代抗肝纤维化治疗。
3.2中医中药抗肝纤维化治疗 中医认为慢性肝炎、肝硬化的中医辨证乃本虚标实，正气不足是肝纤维化发生和发展的内在因素，湿热困阻、肝郁脾虚是其发病的病理基础，中医治疗宜扶正固本、疏肝解郁、活血化瘀、补气通络、清热化湿，促进肝细胞递转和修复，抑制肝纤维化形成。临床常用如复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊、安络化纤丸等。多项临床试验均证实了中医中药抗肝纤维化的卓越疗效[16-17]。
3.3其他药 有学者研究认为免疫抑制剂如泼尼松、环孢素A、硫唑嘌呤等对治疗肝纤维化有重要意义。还有其他一些药物，如大蒜素[18]、奥曲肽[19]等均被证实可起到改善肝脏纤维化的作用。
4展望
近年无创性的肝纤维化检查手段发展壮大，为临床肝纤维化的早发现、早诊断、早治疗提供了依据。国内外专家也越来越重视减轻与逆转肝纤维化的治疗。这正是我们传统的中医中药大展拳脚之机，它可能具有多途径、多靶点减轻肝脏损害、阻断纤维化的潜在作用及优势，值得研究与挖掘。
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编辑/肖慧