小儿少见脑转移瘤
【摘要】 小儿脑转移瘤较少见，总体发病率相当低，患者总体预后较差，多见于白血病、淋巴瘤、尤文肉瘤等。关于其他一些罕见脑转移瘤报道较少，如恶性生殖细胞瘤、黑色素瘤、肾恶性杆状细胞瘤等。本文综述国内外关于小儿少见脑转移瘤的诊断、治疗及预后的研究进展。
【关键词】 小儿； 脑转移瘤； 诊断； 治疗； 预后
【Abstract】 The incidence of brain metastases is exceedingly rare in pediatric patients. The prognosis of pediatric brain metastases is poor and the most common tumors that develop brain metastases include leukemia， lymphoma， Ewing’s sarcoma，etc. There are rare case reports on other much less common tumors，inculding malignant germ cell tumors， melanoma， malignant rhabdoid tumor of the kidney，etc.This article reviews recent domestic and international research of the diagnosis， treatment and prognosis of the rare pediatric brain metastases.
【Key words】 Pediatric； Brain Metastases； Diagnosis； Treatment； Prognosis
1 概述
颅脑是晚期恶性肿瘤较为常见的转移部位，随着恶性肿瘤患者病情进展，临床上成人恶性肿瘤脑转移发生率约为20%～40%[1]，发生于小儿的脑转移瘤极为少见，文献[2]报道发病率仅1%～10%。脑转移瘤中，常见的原发病灶有肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、消化道恶性肿瘤等。小儿脑转移瘤总体发生率低于成人，两者在诊断、组织学类型、生物学行为和治疗预后上有所区别，不能将小儿脑肿瘤视为成人脑肿瘤的“缩影”[3]。小儿脑转移瘤临床表现与成人相似，主要表现为颅内压增高、精神症状、癫痫发作、肢体及语言功能障碍等。很多患者在行影像学检查前大多已表现出典型的临床症状，这对诊断小儿脑转移瘤具有重要意义。小儿除了常见的白血病、淋巴瘤、尤文肉瘤等脑转移瘤外，还有其他一些罕见脑转移瘤，如恶性生殖细胞瘤、黑色素瘤、肾恶性杆状细胞瘤等。随着神经影像学和脑转移瘤综合治疗的发展，这些少见肿瘤的确诊率和治疗效果上有了长足进步，而相关文献报道确不多见，现将小儿少见脑转移瘤的诊治情况综述如下。
2 几种少见的小儿脑转移瘤
2.1 恶性生殖细胞瘤 生殖细胞肿瘤（germ cell tumors，GCTs）在20岁以下小儿恶性肿瘤中约占3%～5%，小儿恶性生殖细胞瘤发病率较低，年发病率约为2.4/100万[4]。小儿生殖细胞瘤约70%发生在性腺外，多好发于卵巢、睾丸、骶尾骨、后腹膜、胸腔纵隔、椎管内和脑的松果体区等中线部位，不同发病部位有着不同的临床表现，常因扪及肿块产生压迫症状就诊。约15%～30%患者出现远处转移，肺部是常见的转移部位，其次是淋巴结、肝脏和骨。
恶性生殖细胞瘤有较为特殊的生化标记，可作为辅助诊断及术后随访的指标，其中甲胎蛋白（AFP）水平是恶性生殖细胞瘤重要的生化指标，当手术切除GCTs后复查AFP通常会明显降低，若肿瘤再次复发时，AFP值常会显著升高。另外，绒毛膜促性腺激素（β-hCG）也是诊断小儿恶性生殖细胞瘤常用生物学标志，常规检测AFP和β-hCG有助于诊断和疗效评估。
小儿恶性生殖细胞瘤的治疗方法主要以手术切除为主，同时术后辅以放疗或化疗的综合治疗。采用化疗联合手术切除肿瘤的治疗方案可使患儿的生存率提高到60%～80%[5]。应用经典的小儿恶性生殖细胞瘤化疗方案：顺铂+依托泊苷+博来霉素（PEB）可获得较好疗效[6]。虽然肿瘤对放疗敏感，但放疗后的远期并发症较多，影响患者生存质量，应尽量避免放疗在恶性生殖细胞瘤的应用，残留病灶通过化疗也可获得较好疗效[7]。
关于小儿恶性生殖细胞瘤的脑转移报道较少，美国圣祖德小儿研究中心（St Jude）回顾过去40年研究显示206例小儿恶性生殖细胞瘤中16例（7.8%）出现脑转移。16例中2例在早期确诊为肿瘤脑转移，12例是在病情进展或恶化后最终确诊，另2例是在进行尸体解剖后确诊的。16例患儿中14例伴随出现肿瘤肺转移。研究人员认为随着现代诊疗手段的进步，手术及放化疗技术的提高，小儿GCTs脑转移的治疗效果显著，生存率正逐步提高[8]。Kebudi等[9]对1100例小儿恶性生殖细胞瘤进行研究，结果显示13岁以上的患儿有16例出现脑转移，其中2例是原发性颅内绒毛膜癌和內胚窦瘤，这两种疾病十分罕见，恶性度极高，治疗及预后均较差，这2例患儿最终分别死于脑疝晚期及术后并发症。
恶性生殖细胞瘤病理类型，确诊时间的早晚及有无转移与预后相关，患儿年龄越小，生存率越高。发生于性腺的恶性生殖细胞瘤未发生转移，并且早期手术治疗，辅以化疗后生存率多在60%以上，预后相对较好。发生性腺外的恶性生殖细胞瘤出现脑转移后患儿预后通常较差，Spunt等[8]指出小儿性腺外的生殖细胞瘤有较高的脑转移发生率，预后相对较差，多数患儿临床表现为颅高压征象，如头痛、恶心、呕吐、癫痫发作等，患儿虽经积极综合治疗，包括手术及术后放化疗等，但多数患者最终仍死于疾病进展期和术后并发症，仅少数人得以存活。
2.2 恶性黑色素瘤 中枢神经系统原发性恶性黑色素瘤比较罕见，多见于成人，白种人相对好发，恶性度高，转移发生早，高度恶性者可侵犯颅骨及脊髓组织，死亡率高，发病原因尚不明确，可能与基因变异、遗传、环境等因素有关。
小儿脑内原发性恶性黑色素瘤较为少见，仅占所有小儿恶性肿瘤的1%。临床表现通常无特异性，可表现为颅高压症状及神经系统损害定位症状，严重时可发生肿瘤内脑实质或蛛网膜下腔出血，继而出现严重意识障碍，甚至脑疝。影像学表现多样，通常头颅CT可见类圆形结节状高密度占位影，瘤周可见不同程度水肿带，增强后可表现为环形强化或不同程度均匀强化，MRI表现多样，根据黑色素含量多少，MRI可分4种类型：黑色素型、非黑色素型、混合型及出血型，有别于其他肿瘤典型的影像学改变，诊断及鉴别诊断较为困难，容易误诊为海绵状血管瘤、脑膜瘤及胶质瘤等颅内其他肿瘤[10]。除了常规的CT和MRI检查外，脑血管造影也可发现颅内黑色素瘤丰富肿瘤血循环和染色表现，也具有较高诊断价值。
成人黑色素瘤脑转移多为原发性，生存期在4个月～13年不等[10]。文献[11]报道约20%～30%的患者会出现病情进展甚至恶化，50%的黑色素瘤脑转移患者最终死亡。黑色素瘤脑转移的患者同时伴发内脏转移的几率高达40%～70%。当出现颅内多发转移病灶时，约80%的患者合并全身器质性疾病。20%的成年患者会继发肿瘤卒中引起颅内出血。
小儿恶性黑色素瘤脑转移的发生率约8%～18%，其预后通常较差。Rodriguez等[12]回顾研究，44例黑色素瘤患儿中8例（18%）发生脑转移，其中5例原发病灶发生于肺部、淋巴结和胃肠道。8例患儿均接受激素治疗和全脑放射治疗，其中1例接受手术切除肿瘤，同时辅以全脑放射治疗、化疗及α-2a干扰素生物免疫治疗，经随访存活34个月，表明应用α- 2a干扰素对于治疗小儿恶性黑色素瘤脑转移有一定疗效。5例患儿最终死于疾病进展期或严重并发症，中位生存期仅5个月，明显低于成人中位生存期8～14个月。
小儿恶性黑色素瘤因其恶性程度高，生长快，侵袭性强，应采取综合治疗方案。对于单发颅内结节性病灶可行手术切除，切除范围根据病灶部位及与周围结构关系确定，不应强求全切除。手术切除后应辅助放射治疗，尤其立体定向放疗效果较好，对病灶周围脑组织损伤小，局部转移灶的控制率高，可改善神经系统症状。替莫唑胺及福莫司汀等化疗药物对恶性黑色素瘤脑转移的治疗有效率也较高，其代谢产物易透过血脑屏障，可降低转移，提高恶性黑色素瘤临床前期抗肿瘤活性。近来抗脉管药物沙利度胺和替莫唑胺的联合应用也逐渐应用于恶性黑色素脑转移的治疗，取得良好治疗效果[13]。
2.3 肾恶性杆状细胞瘤 肾恶性杆状细胞瘤（malignant rhabdoid tumor of the kidney，MRTK）又名肾脏恶性横纹肌样瘤，是一种好发于婴幼儿及学龄前儿童罕见的、高侵袭性、预后较差的恶性肿瘤，病死率超过80%，是所有小儿原发肾脏肿瘤中预后最差的一种，手术切除后肿瘤复发率高。患儿临床表现主要为血尿、发热和腹部肿块，肿瘤多位于肾中心，多为单发，约70.6%的患儿血压高于正常儿童，26%出现特发性高钙低磷血症[14]。MRTK常转移至肺部、肝脏和脑内。1岁以下的患儿极易出现肿瘤脑转移，发生原因可能与22号染色体长臂上HSNF5/INI-1肿瘤抑制基因的种系突变有关，但具体发病原因仍不详，免疫组织化学检测INI-1蛋白阴性有助于诊断[15]。
早期研究发现约10%～15%的MRTK患者会发生脑转移，常同时性或异时性出现脑转移。MRTK可伴有后颅窝中线结构处的原发性肿瘤，影像学和病理上与髓母细胞瘤相类似[14]。颅内转移瘤可出现在肾脏肿瘤发现前，也可出现在肾脏肿瘤发现数年后。MRTK和中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤（AT/RT）均有染色体22q11.2上HSNF5/INI-1肿瘤抑制基因缺失或突变，因此这些肿瘤具有侵袭性的生长方式，容易在中枢神经系统内播散。同时在组织学特性、临床表现和生长预后等方面具有相似性[15]。
北美国家肾母细胞瘤研究会（NWTS）曾报道142例MRTK患儿30例出现脑转移，患儿年龄在1～26个月，其中1岁以下患儿占86%，有10例最终病理诊断为肿瘤脑转移，6例伴有原发性中枢神经系统肿瘤（4例为原始神经外胚层肿瘤，1例间变性星型细胞瘤，1例AT/RT）。
小儿MRTK脑转移治疗包括手术、化疗和放疗。放疗和化疗能在一定程度上改善患儿预后，但大部分患儿死亡率仍较高。Tomlinson等[16]认为MRTK患儿肿瘤病理级别较高并且与中枢神经系统恶性肿瘤具有相似的组织学特征，这是MRTK患儿预后较差的原因。
2.4 肾透明细胞肉瘤 肾透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney， CCSK）是发生于小儿一种罕见的恶性肿瘤，几乎不见于成人，多发生于7个月～6岁儿童，发病高峰年龄为2岁左右，其发病年龄越大，预后越差，发生率占小儿原发肾脏肿瘤的3%～6%，文献[17]报道多为个案。虽采取积极的综合治疗，但该病仍具有高侵袭性和高复发率，预后较差。肿瘤可转移至骨、淋巴结、肺部、肝脏和颅内，而骨转移最为好发，故该病又称为儿童骨转移性肾肿瘤，颅骨是最常见的骨转移部位，其次是脊柱、骨盆和肋骨。
CCSK最常见的症状为腹部肿块和肉眼血尿，临床和影像学表现缺乏特异性，常被误诊为肾母细胞瘤和肾错构瘤等，手术切除并行病理检查时确诊的唯一方法。CCSK需与肾母细胞瘤、MRTK和先天性中胚层肾瘤等儿童其他原发肿瘤相鉴别[18]。
CCSK治疗应采取外科手术、放疗和化疗的综合治疗。关于小儿CCSK脑转移的有关报道较少。Radulescu等[19]报道8例CCSK患儿经3年综合治疗后，2例出现肺部及骨转移，但未发生脑转移，中位复发时间约24.5月，所有患者治疗方案均为手术切除肿瘤，辅以ICE化疗方案（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷），部分患者接受放疗，4例接受自体干细胞移植的大剂量化学治疗（Au HCR）。6例复发的CCSK脑转移患者经综合治疗后随访30个月仍存活，研究人员认为手术、ICE化疗及放疗对于CCSK脑转移的治疗具有较好疗效[19]。
2.5 肝母细胞瘤 小儿肝脏恶性肿瘤发病率较低，其中肝母细胞瘤（hepatoblastoma， HB）多见于婴幼儿，以年龄1～2个月发病最多见。常合并Beckwith-Wiedemann综合征、家族性腺瘤性息肉病综合征、Li-Fraumeni综合征以及18-三体综合征。患儿临床表现为右上腹膨隆、体重降低、食欲减退，偶有恶心、呕吐及腹痛，少数可见黄疸，血清学检查可见血小板计数增高，红细胞数减少，血清AFP升高。
小儿HB最常见的转移灶是肺部，极少转移至骨和颅内。文献[20]报道仅7例HB出现脑转移，2例初始诊断明确为HB脑转移，5例经治疗6～32个月后最终确诊，7例患儿均伴有肺转移。
HB的治疗应在确保肝脏功能的前提下，达到治愈或延长生存期的目的，对于切除困难的病灶，可行姑息性大部切除，最后辅以术后放疗或化疗，可提高生存期，术后化疗对于巩固疗效，提高患儿生存率具有重要意义。国内报道1例小儿HB，出现肺、纵隔及骨髓多处转移，于术后行自体外周血干细胞移植术后部分缓解，3个月后患儿出现脑转移，最终呼吸、心跳骤停死亡[21]。还有1例患儿，肿瘤切除后行7次化疗，治疗结束时AFP正常，但未对患儿定期随访和监测AFP，停用化疗药后发生脑转移，最终死亡[22]。
综上所述，小儿的一些少见脑转移瘤恶性程度较高，预后差，多见于国外报道，国内关于小儿脑转移瘤的报道较少，这些少见肿瘤的发病原因可能与基因突变有关，有必要从分子遗传学和基因组学角度上进行深入研究了解其发病机制。无论是何种脑转移瘤，肿瘤的完整切除是患儿获得长期生存的必要条件，术后的放疗、化疗甚至生物免疫治疗对于减少肿瘤术后复发有重要作用，对于小儿脑转移瘤而言，术后的综合治疗方案的选择仍需进一步研究和改善，进而提高患者的预后生存率。
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（收稿日期：2014-07-21） （本文编辑：蔡元元）