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传统中药毒性分级理论的科学内涵与《中国药典》(一部)标注修订建议

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[摘要] 中药毒性分级理论是我国传统医药对人类认识药物毒性和科学应用的特有发明和贡献,中药毒性分级问题已经成为关系人民群众的用药安全、我国民族医药产业健康持续发展和中医药国际化的重大科学问题。该文对传统中药毒性分级理论的形成历史和嬗变过程进行了分析总结,并基于新形势下中药产业化、现代化、国际化的发展需求,对中医药行业亟待解决的中药毒性分级本质、科学内涵及风险控制等问题进行了分析,并对《中国药典》(一部)收载中药材毒性分级标注提出修订建议。一方面,从科学研究的角度,针对现有小鼠/大鼠急性毒性分级不适合中药毒性特点,发展新的生物毒性测试技术方法(如Microtox,ADME/Tox等),制定有毒中药分级研究技术指导原则,建立既能体现中医药优势和特色,又与国际接轨的中药毒性分级的评价方法体系与技术方案标准操作规程(SOP);另一方面,从药品监督管理角度,鉴于传统中药“毒性”与现代医学“毒性”并不等同,有必要进一步完善和拟定有毒中药风险分级管理名单,建议取消《中国药典》(一部)正文[性味与归经]项下对“有大毒”、“有毒”、“有小毒”的表述,有利于国际接轨和提高中药产业的国际国内竞争力。为了传统中医药理论继承和体现中医药特色,在正文[注意]项下,保留根据历代本草记载标注“有大毒”、“有毒”、“有小毒”的表述,同时在该项下根据现代研究成果加注中药毒性的具体表现、量效关系、毒性机制、毒性物质等描述,共同作为临床用药的警示性参考,有利于人民群众的用药安全和中药的现代化、国际化。

[关键词] 中药毒性分级;有毒中药;《中国药典》(一部)

[稿件编号] 20120509009

[基金项目] 国家重点基础研究发展计划(973)项目(2009CB522801);国家自然科学基金面上项目(81073047)

[通信作者] *赵军宁,研究员,博士生导师,Tel:(028)85226120,Email:zarmy@189cn “中药毒性”及“中药毒性分级”作为中药特有的一种性能概念在我国具有悠久的历史,所提出的一系列用药原则和方法组成了中药学科具有独特内涵的“药毒”理论,为认识中药的性质、功能、毒性等提供了理论依据[1]。现行2010年版《中国药典》(一部)收载中药材616个品种,其所记载的有毒中药分级仍然依据历代本草经验,分为有大毒、有毒、有小毒3个层次,共计83种。与化学药、生物药不同,中药毒性分级理论是我国传统医药对人类认识药物毒性和科学应用的特有发明和贡献,中药毒性分级问题已经成为关系人民群众的用药安全、我国民族医药产业健康持续发展和中医药国际化的重大科学问题。本文对传统中药毒性分级理论的形成历史和嬗变过程进行了分析总结,并基于新形势下中药产业化、现代化、国际化的发展需求,对中医药行业亟待解决的中药毒性分级本质、科学内涵及风险控制等问题进行了分析,并提出《中国药典》(一部)收载中药材毒性分级标注提出修订建议。

1 中药毒性分级的形成过程

从药品安全性和风险管理来讲,对药物本身属性的“药性(毒性)”进行分级描述的中药毒性分级是我国独创的和特有的,是我国传统医药对人类认识药物性质和科学应用的一大发明创举和重大贡献,至今仍然是区别化学药、生物制品的重要特性之一并在临床应用上发挥一定的指导作用。

“毒性”及“毒性分级”作为中药特有的一种性能概念在我国具有悠久的历史,见表1。《淮南·修务训》云:“神农尝百草之滋味,水泉之甘苦……一日而遇七十毒。”2 500年前西周时期的《周礼·天官冢宰》已有专业的“医师掌医之政令,聚毒药供医事”之说。周战秦汉之间的《黄帝内经》已有药物有毒无毒的论述,在《素问·五常政大论》中就有大毒、常毒、小毒和无毒之说。最早提出中药毒性分级概念的是东汉时期的《神农本草经》载药365种,按毒性大小将药物分为上、中、下三品。现行2010年版《中国药典》(一部)收载中药材616个品种,其所记载的有毒中药按其毒性大小,分为有大毒、有毒、有小毒3个层次,共计83种有毒中药[12]。表1 传统中药毒性分级的形成过程

Table 1 The formation process of the traditional Chinese medicine toxicity grading

2 传统中药毒性分级的科学内涵

2.1 传统中药 “毒性”与现代医学“毒性”并不等同。在我国中药一开始就被称作“毒药”。西汉以前的中药毒性分级大体上是把攻病愈疾的药物称为有毒,而可久服衬虚的药物看作无毒,见表2。唐《新修本草》和现行药典在部分药物性味之下标明的“大毒”、“有毒”和“小毒”,大多是指一些可能具有一定毒性或副作用的药物。从上述我国传统对中药“毒性”的认识过程来看,传统中药“毒性”的传统认识既概括反映了中药的偏性及由此产生的纠偏(治疗)效应,又反映出药物有毒无毒的安全特征及在一定条件下对机体的损害性[1]。

现代医学的“毒性(toxicity)”是指物质对机体产生有害作用的力度。“毒性分级原则(principle of toxicity rating)”一般是指急性毒性分级,是根据急性毒性的生物体半数致死量(LD50)、半数致死浓度(LC50)或半数有效量(EC50)、刺激程度急性毒性分级。由于毒性指标、衡量尺度、级别划分也会随着分级目的、受试生物体种类、生理状况、环境状况、染毒途径、染毒时间等不同出现不同的分级标准[3]。

可见传统中药毒性认识基本上都是靠人体尝试或者经验知识取得的,传统的中药“毒”或者“毒性”与现代的中药毒性概念中所谓引起功能障碍、病理变化及死亡的内涵并不完全相同。为此,结合中医古今本草有关中药毒性的基本认识和现代药物毒理学基本原理,作者对中药毒性的相关基本概念和科学内涵作如下定义:“中药毒性”是指中药引起机体的伤害性,用以反映中药安全程度的性能。“中药毒性效应”是指中药与机体交互作用过程中,产生的对机体健康引起的有害作用(即中毒) 。“有毒中药”是指在较低剂量与机体交互作用可引起机体损伤的中药,治疗剂量与中毒剂量比较接近,使用不当会导致人体中毒或者死亡。有毒中药在历代本草和现行药典、本科教材中标识为“大毒”、“有毒”、“小毒”以及部分“证候禁忌”、“妊娠禁忌”、“配伍禁忌”、“饮食禁忌”的中药。由此可见,中药毒性是中药一种内在的、固有的生物学性质,这种性质取决于中药所含的化学物质;中药毒性效应则是中药毒性在某些条件下引起机体健康有害的作用,改变条件(如炮制、配伍、辨证等)就可能影响中药毒性效应,属于临床不良反应范畴,具有可变性,见表3[1]。应该特别指出的是,如果现在仍然把传统中药 “毒性”与现代医学“毒性”概念等同看,无疑是扩大了传统“有毒中药”的概念。

2.2 有毒中药与中药药性、用法用量的关系 为了更好地分析总结出有毒中药的毒性规律,笔者将收载的有毒中药分别进行性味归经和用量的统计分析。结果提示,①有毒中药中,寒性和温性药物所占的比例较高;特别是在大毒中药与四性的关系分析中可以看出,药物毒性与药物的温热之性有密切的关系。②有毒中药中,味苦、辛的药物所占的比例较高,说明中药毒性与辛、苦有一定关系。③有毒中药归肝经的药物所占的比例较高,但其他各经也皆有分布。④“小毒”中药规定的临床用量,入汤剂的范围在1~12 g,入丸散的范围在0.1~6 g;“有毒”中药规定的临床用量,入汤剂的范围在0.1~30 g,入丸散的范围在0.05~6 g,部分药物只能外用;“大毒”级的中药入汤剂的范围在0.025~09 g,入丸散的范围在0.002~1.5 g,部分药物只能外用。可以看出,入丸散的中药根据临床用剂量基本可以区别出药物毒性的分级,“大毒”的药物用药剂量偏小,“小毒”的药物用药剂量较大。而入汤剂的有毒中药临床用药剂量由于区间范围很大,特别是“小毒”和“有毒”中药的用药剂量区间部分重叠,故仅靠临床剂量不能说明毒性的分级[2]。

3 传统中药毒性分级的局限性与《中国药典》毒性分级标注的修订建议

3.1传统中药毒性分级的局限性 现行《中国药典》(一部)及《中药学》教科书有关中药毒性分级主要依据元明清等近代本草经验,其历史局限性也显而易见:①中药毒性及分级的概念模糊。在我国,中药一开始就被称作“毒药”。古代毒药的概念也反映出当时人们对药物的治疗作用和毒副作用、毒性和毒效应还不能很好地区别。传统中药 “毒性”与现代医学“毒性”并不等同。如果现在仍这样看,无疑是扩大了“有毒中药”的概念,也为中药现代化和国际化带来障碍。②分级依据根据历代本草经验、古代中药书籍中对其所存在的毒性或不良反应也有所记载,缺乏充分的现代研究数据作支持,源于经验的毒性分级也给临床安全用药带来一定风险。③缺少系统研究、缺少公认评价方法和统一标准。随着中药现代化、国际化进程加速,在中医药面临着良好的发展势头和发展机遇的情况下,近年来中药安全性问题事件频频发生,中药不良反应报告数量有明显增多的趋势,由于缺少系统研究、缺少公认评价方法和毒性分级标准,《中国药典》及《中药学》教材源于传统的分级描述,使得人们对中药的安全性产生诸多怀疑和错误观念。④传统中药毒性分级[包括2010年版《中国药典》(一部)及《中药学》教材]与临床毒性反应不一致。大毒、有毒、小毒3种类型标识的中药只能仅供参考,传统属于“有毒中药”范畴的中药材及饮片在临床应用时很少出现毒性反应,而很多传统并不属于“有毒中药”范畴的中药材及饮片在在临床应用时容易出现毒性反应,甚至严重的致死性不良反应。

3.2 现代中药毒性参考分级与进一步的研究思路 现代毒理学意义上的毒性分级(classification of toxicity)主要是指急性毒性分级,利用急性毒性指标,对外来化合物的毒性分为不同等级,以大略的表示外来化合物急性毒性的高低。各国际组织及各国提出的急性毒性分级表并不一致。如世界卫生组织推荐分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒5级,见图1。美国环境保护局规定分为剧毒、高毒、中等毒、低毒4级。以上毒性分级主要针对外源化学物,此外在农药、工业毒物及食品毒性也提出了类似的暂行标准或建议。迄今为止,针对药品(化学药、生物药)毒性本身,国内外尚无类似标准。《中国药典》已有60余年历史,其依据历代本草经验对“有毒中药”进行大毒、有毒、小毒3种类型标注应该是我国在药品安全与风险控制上的一个创举。

鉴于传统中药毒性分级的局限性,有认为“有毒中药”,“大毒”的药,使用剂量很小即可引起中毒,中毒症状发生快而且严重,易造成死亡;“有毒”的药,使用剂量较大才引起中毒,中毒症状虽发生较慢,但比较严重,可能造成死亡;“小毒”的药,在治疗剂量的情况下不容易发生中毒,只有超大剂量才会发生中毒,中毒症状轻微,不易造成死亡[4]。根据目前最常用的是毒性分级方法是半数致死量(LD50)分级法,有认为大毒中药LD50<5 g·kg-1;有毒中药LD50介于5~15 g·kg-1;小毒中药LD5016~50 g·kg-1;无毒中药LD50>50 g·kg-1。也有用最小致死量(MLD)作为依据的[5]。由于这种仅以LD50为唯一毒性指标的分级方法存在缺陷,可能会造成有毒中药的遗漏与毒性作用的特点不明,故翁维良等[6]提出以中毒剂量、脏器损害、LD50、用量大小、有效量与中毒剂量距离、成人一次服用中毒量、中毒潜伏期等指标来对大毒、有毒、小毒中药进行综合分级。

鉴于2010年版《中国药典》(一部)及《中药学》教材有关中药毒性分级的局限性,急需进一步的研究思路和内容包括:①描述性研究——填补基础数据空白:对2010年版《中国药典》收载83种标示有毒性中药材和饮片本草文献和现代文献回顾性研究。系统描述有毒中药的药效毒性效应谱,剂量反应曲线和剂量时间效应关系。确定毒量关系、毒效关系,确定毒性作用的安全剂量范围、安全用药时间及频率等。②解释性研究——毒性分级科学依据:有对重点靶器官的毒作用模式(相关)/毒作用机制(因果)基础上,探索有毒中药质量控制的生物学方法(有效性/安全性)。建立基于毒性强度(efficacy)和效能(potency)的毒性分级标准,阐明毒性分级标准现代依据和科学内涵。③方法学研究——毒性分级通用规范:毒性分级应以直接应用的形式(饮片、制剂)分级为主,原药分级为辅。统一和协调不同法规、技术规范中药毒性分级标准。制定有毒中药分级研究技术指导原则,建立既能体现中医药优势和特色,又与国际接轨的中药毒性分级的评价方法体系与技术方案标准操作规程(SOP)[78]。

作者在国家重点基础研究发展计划(973计划)课题“有毒中药毒效学和靶器官毒作用规律研究” 和国家自然基金“基于‘物质功效毒性’新型并行性有毒中药质量评价模式研究”等资助下,对毒性分级(大毒、有毒、小毒)和毒性反应表现关联性,毒性分级与化学组成的相关性,中药毒性(效能效强或靶器官等)和药性(性味、归经等)相关性,制订分级标准的相关因素等进行了系统研究,完成了《中国药典》和本科教材中记载有毒中药毒性研究、不良反应文献数据库数据整理和回顾性分析研究,对其中临床确有疗效、不良反应集中、安全隐患较大的20种有毒中药完成了毒效相关物质、经口给予小鼠和大鼠的毒性效应谱、毒性效应特征、剂量反应关系、靶器官和可逆性等基础性研究,并建立了一系列新的快捷、敏感in vitro和ex vivo分级评价方法学及Microtox生物毒性测试技术,并提出基于剂量反应关系的毒性强度(efficacy)效能(potency)毒性分级法,有望创新既能体现中医药优势和特色,又与国际接轨的中药毒性分级新的评价方法体系和参考分级标准,建立与中西医互通的中药毒性分级评价的实验体系、研究方法、技术标准。

3.3 对《药典》毒性分级标注的修订建议 目前我国对药害事件处理主要是采用行政手段进行的事后管理,急迫需要对中药毒性分级问题进行深入系统研究,依靠技术支持、合理利用新的科技手段对传统中药毒性分级进行研究和基于毒性分级进行风险管理和控制。对《中国药典》(一部)中药毒性分级标注的修订属于管理性研究的范畴,应将中药毒性分级与药品安全风险管理进行统一,建立科学研究与监管部门在此领域的互动关系。

第一,应该认识到科学研究的目的和政府监管的目标是不同的。前者的目的是研究和试图解释自然现象,是探索真理,其特点是谨慎、渐进、尊重事实;后者目的是影响人民的行为规范,寻求问题的解决,特点是偶然性和决断性。但二者以特殊的方式关系在一起。一方面,药品监管部门对问题进行评估和作出决定时高度依赖毒理学基本原理和实验数据;另一方面,监管部门不仅被动地使用毒理学试验结果,而且会以意想不到的方式影响科学研究,促进毒理学方法改进和刺激社会需求[9]。1988年国务院令第23号“医疗用毒性药品管理办法”涉及毒性中药品种包括砒石(红砒、白砒)、砒霜、水银、生马前子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹阳花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄等28种,大多属于《中国药典》(一部)标注为“大毒”的中药品种。1996年香港中医药工作小组通过调研后拟订了“香港毒性及烈性中药的管理”,以在内地受限制的28种毒性中药为基础,再考虑香港的实际情况,把31种毒性和烈性中药列入名单内,名单内所列举的中药,有部分是常用的,但有些则是极少用,也有部分属外用中药范围。有必要进一步根据现代最新研究成果,从政府层面完善和拟定有毒中药风险分级管理名单。构建中药风险/效益分级评估的模型,系统梳理、评估有毒中药及其制剂的安全性指征,预测有毒中药及其复方制剂可能出现的风险/效益比,从而控制中药毒性效应的发生,保障中药的临床安全使用。

第二,应该认识到《中国药典》(一部)中药毒性分级标注的局限性。最重要的是要认识到传统中药 “毒性”与现代医学“毒性”并不等同。一方面,传统中药毒性认识基本上都是靠人体尝试或者经验知识取得的,既概括反映了中药的偏性及由此产生的纠偏(治疗)效应,又反映出药物有毒无毒的安全特征及在一定条件下对机体的损害性。传统的中药“毒”或者“毒性”与现代的中药毒性概念中所谓引起功能障碍、病理变化及死亡的内涵并不完全相同。从国内和国际上所谓“中药安全性”事件来看,有其西医固定思维模式,大多数对中药安全性的认识和政策均依据临床不良反应/事件报告,所引发的严重不良反应/事件的基础并不明确,大多数品种只有大概的指向,缺乏明晰的药材与成份定位,多从中药含有某种有毒成分,在缺乏系统研究的前提下就对中药及其制剂进行全面封杀,其中不乏偏颇的认知,甚至极端的案例。而传统中医药对“有毒中药”的毒性控制和科学应用具有特殊的中医思维模式和手段:成分有毒不同于生药有毒(成分协同解毒);生药有毒不同于饮片有毒(炮制解毒);饮片有毒不同于复方有毒(配伍解毒);复方有毒不同于制剂有毒(制备工艺解毒);制剂有毒不同于临床应用有毒(辨证论治、因人因时因地制宜),从而在保证“有毒中药”确有疗效的基础上的安全用药[1]。另一方面,现代科学技术发展使我们更加清楚到,中药毒性分级的本质在于对药品安全风险进行控制,而不在于人为照搬传统经验记载。为建立国际化互通的药品安全风险管理规范,更应关注的是“药品”在大规模人群中使用风险效益比,前提是其“效益”大于“风险”。《中国药典》(一部)重点应是中药毒性的具体表现、量效关系、毒性机制、毒性物质等关键问题的描述,毒性本身毒性分级并无绝对价值而只有相对意义。故笔者建议对《中国药典》(一部)有关毒性分级标注作如下修订完善:①与国际接轨,取消正文[性味与归经]项下对“有大毒”、“有毒”、“有小毒”等与现代“毒性”概念不一致的表述,有利于中药产业健康持续发展和国际化进程,提高中药产业的国际国内竞争力。②保持传统中医药特色,在正文[注意]项下,注明根据历代本草记载标注“有大毒”、“有毒”、“有小毒”的表述,有利于传统中医药理论继承和体现中医药特色;同时在该项下根据现代研究成果加注中药毒性的具体表现、量效关系、毒性机制、毒性物质等描述,共同作为临床用药的警示性参考,有利于人民群众的用药安全和与中药的现代化、国际化。

[致谢] 本文学术思想的形成和论文撰写得益于国家药典委周福成副秘书长、钱忠直处长、石上梅处长和上海中医药大学金若敏教授、山东省中医药研究院孙蓉研究员等领导、专家的帮助和指导。

[参考文献]

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[2] 赵军宁,叶祖光. 中药毒性理论与安全性评价[M]. 北京:人民卫生出版社,2011:2.

[3] 吴中亮,夏世钧,吕伯钦. 毒理学辞典[M]. 3版武汉:湖北科学技术出版社,2005:115.

[4] 吴炳章. 毒性中药的界定、分级、剂量应标准化[J]. 海峡药学,1994,6(4):113.

[5] 许小微. 有毒中药的毒性分级探述[J]. 浙江中医杂志,2006,41(5):308.

[6] 关建红,翁维良. 对中药“毒性”与毒性分级的思考[J]. 中国中药杂志,2008,33(4):485.

[7] 陈奇. 中药药理研究方法学[M]. 3版北京:人民卫生出版社,2011:107.

[8] 赵军宁,鄢良春,宋军. 建立以“功效”为核心的新型中药质量评价模式[J]. 中药药理与临床,2010(5):158.

[9] Curtis D Klaassen. 毒理学——毒物的基础科学[M]. 黄吉武,周宗灿译. 北京:人民卫生出版社,2005:1000.

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