基于数据挖掘的杨秉秀治疗特发性男性不育症用药规律
摘要：目的 研究杨秉秀教授治疗特发性男性不育症的用药规律。方法 收集杨秉秀教授门诊治疗特发性男性不育症病历，采用关联规则分析方法中的Apriori算法进行数据挖掘，对其处方中常用药物的类别、使用频次、药物间的关联规则等进行分析。结果 收集病例46例，共计156诊次、156首处方，共使用中药78味、2710频次。使用频次最高的中药类别是补虚药，其次为利水渗湿药、清热药、收涩药。常用的药物配伍是补虚药+补虚药、补虚药+利水渗湿药、补虚药+清热药、利水渗湿药+利水渗湿药、利水渗湿药+清热药。结论 杨秉秀教授治疗特发性男性不育症的组方用药，以补肾填精为主，益气健脾为辅，清热利湿化浊为佐，体现了补中有清、清中有补、补泻结合、标本兼治的治疗思路。
关键词：特发性男性不育症；名医经验；杨秉秀；数据挖掘；用药规律
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.02.008
中图分类号：R2-05；R259.414 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）02-0025-05
Study on Medication Regularity of Yang Bingxiu’s Treatment for Idiopathic Male Infertility Based on Data Mining XU Hui1， XIAO Hai-peng1， YIN Yue-bing1， XIE Ming-yao1， FU Feng-chun1， QIAO Jiang2， LI Qiang1 （1. Hunan Traditional Chinese Medical College， Zhuzhou 412000， China； 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China）
Abstract： Objective To study the medication regularity of Yang Bingxiu’s treatment for idiopathic male infertility. Methods Outpatient records about idiopathic male infertility treated by Yang Bingxiu were collected. Apriori algorithm in association rules was used for data mining and analyzing the categories， usage frequency of commonly used medicine， and association rules among medicine. Results Totally 46 cases of records were collected， including 156 times of visits and 156 prescriptions. 78 kinds of Chinese materia medica were used with 2710 frequency. Chinese materia medica with the efficacy of tonifying deficiency was with the highest frequency， followed by medicine for diuresis and diffusing dampness， heat-clearing medicine and astringent medicine. The commonly used compatibility was tonifying-deficiency medicine + tonifying-deficiency medicine， tonifying-deficiency medicine + medicine for diuresis and diffusing dampness， tonifying-deficiency medicine + heat-clearing medicine， medicine for diuresis and diffusing dampness + medicine for diuresis and diffusing dampness， and medicine for diuresis and diffusing dampness + heat-clearing medicine. Conclusion Among the Yang Bingxiu’s prescriptions for idiopathic male infertility， the main treatment is replenishing kidney essence， invigorating spleen and replenishing qi， and clearing heat and promoting diuresis， showing the treatment thoughts of tonifying within clearing， clearing within tonifying， reinforcing combining reducing， and treating both symptoms and root causes.
Key words： idiopathic male infertility； famous doctors’ experience； Yang Bingxiu； data mining； medication regularity
基金项目：湖南省中医药科研计划项目重点课题（201222）；全国老中医药专家（杨秉秀）传承工作室建设项目（2011年）
通讯作者：肖海鹏，E-mail：81879205@qq.com
湖南中医药大学第一附属医院杨秉秀教授为第四批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、全国名老中医传承工作室建设项目专家，从医50年，致力于不孕不育疾病的诊治和研究，有丰富的临床经验和精深的理论造诣。本研究搜集、整理杨教授治疗特发性男性不育症医案，应用数据挖掘技术探究其用药规律，促进名老中医经验的学术继承。
1 资料与方法
1.1 数据来源
收集2008年3月-2013年8月在湖南中医药大学第一附属医院杨秉秀教授专家门诊就诊的46例特发性男性不育症患者临床资料，共计156诊次。
1.2 西医诊断标准
特发性男性不育症诊断标准参照世界卫生组织（WHO）1999年特发性男性不育症诊断标准[1]。精子质量评定按照《WHO人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册（第4版）》[2]中有关标准。
1.3 纳入标准
符合特发性男性不育症诊断标准，经杨教授诊治且临床资料完整，治疗后精子密度、精子活力、精液pH值、精液液化状态等方面有一项或多项较前有所改善的医案。
1.4 排除标准
先天性或获得性泌尿生殖系畸形、性交或射精功能障碍、染色体异常、内分泌异常、严重的精索静脉曲张等引起的男性不育；处方用药不完整，缺失诊疗的重要信息；未服用中药汤剂治疗的患者；对治疗方案中相关药物过敏者，且排除女方不孕因素。
1.5 数据整理
按照湖南中医药大学第一附属医院特发性男性不育症病史采集表所包含的内容收集临床资料，用Excel建立数据库，对医案中涉及的症状、药名、精液检查结果等数据项目进行规范，中药名、中药功效分类方法以全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中药学》[3]为准，如“生芪”规范为“黄芪”，“枣皮”规范为“山萸肉”，“仙灵脾”规范为“淫羊藿”，“旱莲草”规范为“墨旱莲”，“乌贼骨”规范为“海螵蛸”等。
1.6 数据挖掘
运用Clementine数据挖掘软件，采用关联规则挖掘中的Apriori算法进行数据挖掘，设置最小支持度10%、最小置信度0.4。
1.7 深度访谈
与杨教授进行深度访谈，将数据挖掘的定量研究和深度访谈的定性研究相结合。让杨教授亲自参加经验的总结、判断，保证研究结果的准确性，最终归纳总结出符合临床真实情况的杨教授治疗思路和用药经验。
2 结果
2.1 常用药物使用频次和类别
156首处方共使用中药78味、共2710频次。使用频次>15的中药有41味，归属于12大类，其中使用频次最高的中药类别是补虚药1052次（38.8%），其次为利水渗湿药510次（18.8%）、清热药234次（8.6%）、收涩药148次（5.5%）。结果见表1。
2.2 药物间关联规则
从两药关联来看，常用的药物配伍是补虚药+补虚药、补虚药+利水渗湿药、补虚药+清热药、利水渗湿药+利水渗湿药、利水渗湿药+清热药。高频药对多为相须配伍，如黄芪和党参、黄芪和太子参、泽泻和茯苓、车前子和茯苓、车前子和泽泻、枸杞子和菟丝子、石菖蒲和远志、淫羊藿和仙茅、萹蓄和瞿麦等；其次为补泻结合的相使配伍，如黄芪和车前子、黄芪和茯苓、黄芪和泽泻等。比较支持度和置信度前15位对药与频次前15位的单味药，支持度排序前15位的对药涉及单味药12味，其中11味在单味药频次前15位里；而置信度排序前15位的对药涉及单味药22味，其中13味在频次高的单味药前15位里。结果见表2～表4。
2.3 药物与精液检测结果间关联规则
从精液检测结果与药物之间的关联来看，少精子症选用药物以补阴、补血药为主，如枸杞子、龟甲胶、黄精、何首乌等；弱精子症选用药物以补气、补阳药为主，如黄芪、太子参、党参、甘草、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、菟丝子等；精液不液化症选用药物以利水渗湿药和开窍药为主，如茯苓、泽泻、虎杖、车前子、萹蓄、瞿麦、远志、石菖蒲、白茅根等；精液pH值偏酸常选用海螵蛸、牡蛎。结果见表5。
3 讨论
3.1 特发性男性不育症的治疗思路
3.1.1 以扶正补虚为首务，补泻结合，标本兼治 从单味药使用频次可看出，补虚药在特发性男性不育症的治疗上占绝对主导地位，使用频次>15的补虚药有18种，占总用药频次的38.8%，提示正虚是特发性男性不育症发病的首要环节。常用药中包含了五子衍宗丸、六味地黄丸、龟鹿二仙胶、左归丸、二至丸、四君子汤6首方剂的核心药物，通过六方核心药物的组合变化构成治疗特发性男性不育症的基本处方结构，起到滋肾填精、补血养精、温肾生精、益气聚精的功效，达到精气充沛，种子成功。其次是利水渗湿药、清热药和收涩药。药物关联分析结果体现了扶正补虚、清热利湿、收涩固精等多种治法并举，交互应用，补中有泻，补中有清，泻中寓补，扶正不碍邪，祛邪不伤正。
药物组成与杨教授对特发性男性不育症的病机认识相符：一为正虚，主要责之于先后天失调，肾气肾精亏虚，后天化生乏源，生殖无能而不育；一为邪实，膀胱气化失司，水湿不能气化，湿热痰浊蕴结下焦而不育[4]。以脾肾亏虚为本，湿热、痰浊为标，然二者不可截然分开，虚实常可相互转化或兼夹，治疗宜分清虚实，以扶正补虚为首务，补泻结合，标本兼治。
3.1.2 滋肾阴，温肾阳，阴阳并补以生精 补虚药中具有补肾功效的中药12味，累计用药频次598次，占补益药用药频次的56.8%，提示补虚以补肾为主。因肾藏精，主生殖，男子以肾为先天，以精为本，肾气充则精液盈满、精虫活泼。根据《内经》“阳化气，阴成形”的理论，精子数量的高低、精液量的多少，多责之于肾阴的盈亏，精子存活率的高低和活动力的强弱，多责之于肾阳的盛衰[5]。杨教授对于少精子症常选鹿角霜、龟甲胶等血肉有情之品，或枸杞子、菟丝子、何首乌、黄精、女贞子、墨旱莲之属，滋阴补血，补肾填精，精血相生；对于弱精子症常用黄芪、太子参、党参、菟丝子、仙茅、淫羊藿、鹿角霜等温肾壮阳，益气健脾，鼓舞肾气以强精。高频药对枸杞子和菟丝子，鹿角霜和龟甲胶，二仙和二至，体现了补肾重在阴阳并补，因肾为水火之脏，内藏元阴元阳，平调肾之阴阳，使阴得阳生，阳得阴化，生生不息，精气溢泻而有子。
3.1.3 健脾土，补元气，益气化湿以聚精 补虚药中具有补脾功效的中药5味，累计用药频次454次，占补益药用药频次的43.16%。黄芪是使用频次最高的单味药，使用频率达97%以上，补气生阳，健脾利水，是调补脾胃的圣药，有研究表明黄芪可增加精子线粒体活性，提高精子ATP含量，改善精子活力及活率[6]。其次为太子参、党参、山药、茯苓、甘草。高频药对黄芪和党参、黄芪和太子参相须为用，益气健脾；高频药对黄芪和茯苓、黄芪和泽泻、黄芪和车前子、太子参和车前子补泻结合，益气健脾化湿，照顾脾喜燥恶湿的生理特点，祛邪不伤正。
杨教授指出，藏精育嗣虽为肾所主，但补肾强精毋忘补气健脾，脾肾两脏，皆为补虚根本。男性不育症病程较长，需常服久服，脾胃功能正常与否至关重要。《素问·阴阳应象大论篇》有“气归精，精归化”“精化为气”，意指精气可互生互化。《景岳全书》云：“善治精者，能使精中生气；善治气者，能使气中生精。”黄芪、党参、太子参、茯苓、山药均为甘温之品，少火生气，益气培元，增强体质，补后天以养先天，土旺气聚则肾强精盈。
3.1.4 利湿浊，清相火，清源洁流以通精 使用频次>15的清热药和利水渗湿药共有12种，如按实际用药思路，将划分到止血药中的白茅根归类到清热利湿药中，则为13种，使用860频次，占总用药频次的31.7%，与特发性男性不育症“湿热痰浊阻滞精窍”之病机契合。利水渗湿常用药为车前子、茯苓、虎杖、泽泻、萹蓄、瞿麦、薏苡仁，清热常用药为金银花、牡丹皮、生地黃、白花蛇舌草、土茯苓，其中包含了六味地黄丸中的三泻药和八正散中的3味核心药物。
杨教授指出特发性男性不育病机虽与正虚密切相关，但现代饮食结构、生活习惯、工作方式的改变（如嗜食高粱厚味、烟酒无度、久坐少动、工作压力、情志内伤等），为湿热、痰浊内生提供了客观条件，特发性男性不育单纯正虚的发病率较过去大大降低，而湿热痰浊、虚实夹杂者明显增加。湿热、痰浊重浊黏腻，留注精室，壅塞精道，清浊相干，不仅影响精子的生成、精子的活力，更影响精液环境、精子形态、精子运输等关键环节而导致不育。湿热不清，障碍不除，则补肾难以奏效且有助邪之弊，杨教授提出“清源、洁流”治疗少弱畸形精子症、精液液化不良的思想。利水渗湿药中使用频次最高是车前子，淡渗利湿，涩精生精；高频药对泽泻和茯苓、车前子和茯苓、车前子和泽泻、萹蓄和瞿麦、泽泻和牡丹皮、茯苓和牡丹皮、金银花和虎杖，相须为用，祛湿热、化痰浊、开精窍，导肾中湿浊，清肾中相火，待湿去热清，邪去正复，则精窍自清。
3.2 特发性男性不育症的用药特色
3.2.1 用药广泛而集中 156张处方共使用78味中药，共计2710频次，使用频次>15的药物有41味，共计2466频次，占总用药频次的90.99%，表明杨教授用药广泛而集中。
3.2.2 一药多效，一药多用 杨教授常谓“用药如用兵”，用药注重一药多效、一药多用。如单味药使用频次第6位的露蜂房，杨教授常用于精液量过少、精子穿透力不足、同房不射精者，取其为血肉有情、精气双补、温阳益肾之品，且善走表达里，活血通络，疏通精窍，可改善精道局部微循环，提高治疗效果。现代药理研究显示露蜂房有类似性激素样作用，能促进性腺、性器官发育，有助精子生成[7]。再如临证见湿热痰浊凝滞，精液黏稠难化，精窍精道阻塞，精泻不畅，常配药对石菖蒲和远志，一方面取其安神定志、兴阳益精之功，另一方面取其化痰除湿、分清泌浊、通利精窍之效。
3.2.3 结合微观辨精指导用药 特发性男性不育症患者绝大多数可以没有任何临床症状，仅表现为少精子、弱精子和/或畸形精子增多症等精子质量异常，对于特发性男性不育症无证可辨者，杨教授常结合精液检查结果进行微观辨证，指导用药。研究发现，当精液pH值<7.2时，六味地黄丸三补药中的山萸肉，五子衍宗丸中的五味子、覆盆子使用频次明显减少，杨教授指出正常精液pH值≥7.2[2]，精液呈弱碱性时精子活力最强，山萸肉、五味子、覆盆子虽为固肾涩精之要药，然均有酸涩之性，故当精液偏酸时三味药应少用或不用。常加入牡蛎和海螵蛸等碱性中药，取其咸寒入肾，质重、性善下趋，功擅化痰软坚，制酸碱化精液，调整精液pH值，提高精子的生存质量。
4 小结
综上所述，杨教授辨治特发性男性不育症以补肾填精为主，益气健脾为辅，清热利湿化浊为佐，先后天同治，补中有清，清中有补，补泻结合，标本兼治。本研究通过采集杨教授治疗特发性男性不育症的有效医案，应用关联规则的方法进行数据挖掘，结合深度访谈对挖掘结果进行分析，在一定程度总结出既符合临床真实情况，又反映杨教授诊疗经验的治疗思路和用药经验，为临床治疗特发性男性不育症提供参考。
参考文献：
[1] World Health Organization. WHO manual for the standardised investigation and diagnosis of the infertile couple[M]. Cambridge：Cambridge University Press，2000.
[2] 世界卫生组织.WHO人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册（第4版）[M].北京：人民卫生出版社，2001：51.
[3] 陈蔚文.中药学[M].北京：人民卫生出版社，2012：7.
[4] 杨秉秀.辨证治疗男性不育症78例小结[J].湖南中医杂志，1992，8（1）：13-15.
[5] 康永，赵敏.宏微观辨治男性不育症临证体会[J].中国中医药信息杂志，1999，6（6）：61-62.
[6] 梁培育，李浩勇，肖劲逐，等.添加黄芪注射液对人精子线粒体功能的影响[J].中国男科学杂志，2004，18（3）：11-13.
[7] 王琦.王琦男科[M].北京：中国中医药出版社，2012：202.
（收稿日期：2015-05-12）
（修回日期：2015-06-09；编辑：向宇雁）
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