直压辅料对发酵虫草菌粉粉体学性质的影响

材料

TRD-8多功能压片机（德国ERWEKA公司）；YD-20智能片剂硬度仪（天大天发科技有限公司）；GTB-粉体流动性测定仪（德国ERWEKA公司）；BET-粉体综合物性测定仪（丹东市百特仪器有限公司）；微粉机（济南倍力粉技术工程有限公司）；APA2000激光粒度测定仪（英国马尔文公司）；Avicel PH102（上海昌为辅料科技有限公司）；Flowlac100（德国美剂乐公司）；微粉硅胶（安徽山河辅料有限公司）；滑石粉、硬脂酸镁（安徽山河辅料有限公司）；发酵虫草菌粉（江西国药厂，批号12030060）；共聚维酮s630（美国Ashland集团）；无水乙醇（AR）。

2 方法与结果

2.1 样品的制备

取发酵虫草菌粉普通粉，60 ℃烘干后经微粉机粉碎10 min得发酵虫草菌粉超微粉。发酵虫草菌粉中含有大量的脂肪酸类物质，超微粉易聚集，流动性差，可压性极差。微粉硅胶具有巨大的比表面积，吸附性强，适合含有油类和浸膏类药物的处理，可增加粉末的流动性[6]。将发酵虫草菌粉中加入5%微粉硅胶，加无水乙醇润湿，吸附部分油脂后低温烘干所得粉末与预胶化淀粉，Avicel PH102，Flowlac100分别以1∶1混合均匀，组成Avicel PH102-超微粉、Flowlac100-超微粉、预胶化淀粉-超微粉的混合粉末。发酵虫草菌粉超微粉碎前后粒径分布见图1，粉碎前的菌粉粒径分布为D₁₀ 7.865 μm，D₅₀ 301.949 μm，D₉₀ 652.731 μm，而超微粉碎以后D₁₀ 2.314 μm，D₅₀ 7.637 μm，D₉₀ 28.905 μm，粒径分布均匀、集中，有利于提高药粉与辅料混合的均匀度。

A. 普通粉；B. 超微粉。

图1 发酵虫草菌粉超微粉碎前后的粒径分布

Fig.1 The size distribution of before and after fermented Cordyceps powder by superfine grinding

2.2 吸湿性考察

分别称取上述混合粉末约4 g，烘干后置于干燥器中平衡12 h以上，平铺于扁形称量瓶中，厚度约为4 mm，开盖置于底部盛有NaCl过饱和溶液的干燥器中，将干燥器置于25 ℃恒温箱中，分别于2，4，6，8，10，12，24，48，72 h精密测定混合粉末的质量变化情况，计算吸湿率，以吸湿率为纵坐标，时间为横坐标作图，见图2，运用 Curve Expert 1.3软件对吸湿方程进行拟合，结果见表1，2。吸湿率=（W-W_o）/W_o×100%，式中，W为吸湿后药粉质量，W_o为吸湿前药粉质量。

图2 混合粉末的吸湿率-时间曲线图（n=3）

Fig.2 The percentage of moisture-tine curve diagram of all kinds of mixed powder（n=3）

综合上述图表分析得混合粉末的吸湿性强弱为超微粉>超微粉-预胶化淀粉>超微粉-Avicel PH102>超微粉-Flowlac100，未加辅料的粉末吸湿初速度大，加速度小，达到吸湿的平衡时间长，总吸湿量大。各混合粉末的平衡吸湿量都明显低于未加辅料的粉末。故辅料的加入在一定程度上降低了药物的吸湿速度和程度，有利于发酵虫草菌粉活性成分的稳定和后续的产品加工。

表1 各混合粉末的吸湿数据回归分析

Table 1 Regression analysis of moisture absorption data of all kinds of mixed powders

2.3 流动性考察

粉体的流动性是粉体最重要的物性之一，对固体制剂的生产和质量有重要的影响，是固体制剂设计中必须考察的指标。美国药典和欧洲药典普遍采用基于测量颗粒摩擦的方法，包括静力学休止角、剪切流变力学、堆密度、压缩度等。在实际生产中，粉末的休止角、压缩度、川北方程等反映物料的流动性信息对处方设计和工艺优化有很好的指导作用。

2.3.1 休止角的测定 利用GTB-粉体流动性测定仪，采用固定圆锥法测定上述混合粉末的休止角，每个样品测定3次，取平均值。根据经验，休止角小于30°时流动性很好，大于45°时流动性差。结果显示，直压辅料一定程度上改善了发酵虫草菌粉微粉的流动性，其中Flowlac100对于发酵虫草菌粉微粉的流动性改善最好，Flowlac100堆密度大、粒径小、流动性极佳的球形颗粒，具有一定的助流作用[7]，见表3。

表2 不同混合粉末的吸湿特性参数

Table 2 Parameters of moisture absorption characteristic of all kinds of mixed powders

表3 混合粉末休止角的测定 （±s，n=3）

Table 3 Measurement results of angle of repose of all kinds of mixed powder（±s，n=3）°

2.3.2 松密度、振实密度、压缩度的测定 利用BET-粉体综合物性测定仪测定各混合粉末的松密度、振实密度、压缩度，结果见表4。一般认为轻敲密度大于0.35 g·cm^-3，压缩度在15%～20%，填充效果佳。而混合粉末的压缩度都在30%以内，相对未加辅料的粉末有很大改善。为达到更好的填充效果，可采用2种直压辅料的联合应用并加入优良润滑剂的方法。

表4 混合粉末密度测定（±s，n=3）

Table 4 Measurement results of bulk density of all kinds of mixed powder（±s，n=3）

2.3.3 川北方程 将上述混合药粉分别用漏斗缓慢加入100 mL的量筒中，至松体积70～100 mL，记录粉末的体积，将量筒离水平桌面2 cm高度处向桌面自由落下振实，记录每下落10次体积变化。根据公式n/C=（1/a×b）+n/a，以n/C对n作图，根据直线斜率求得a，b，其中n为下落的次数，C为减小的体积数，结果见图3，表5。a越小表明粉体的流动性越好，b越大表明粉体充填速度越大，充填越容易进行。由图表分析可知，虫草菌粉与Flowlac100混合后a最小，流动性最好，与AvicelPH102混合后b最大，填充效果最佳，所以流动性好的辅料可一定程度上改善发酵虫草菌粉的流动性，利于压片时粉末的填充。

图3 混合粉末川北方程

Fig.3 Kawakita equation of all kinds of mixed powders

表5 各样品的川北方程

Table 5 Kawakita equations of all samples

2.4 可压性考察

2.4.1 Heckel方程 分别取上述不同的混合粉末约0.3 g，在不同压力下用11 mm的平冲压平片，置于干燥器中24 h。片剂弹性复原后，用游标卡尺测量不同压力下的压缩物厚度（h）以及最终压力下的压缩物厚度（h_o），通过Heckel方程计算屈张压力（Py），结果见图4，表6。

Heckel方程是基于孔隙率变化与压力的关系提出的[8]，现多常用于考察粉体的物理压缩过程，Py描述粉体的塑性形变能力大小，以此评价粉体的可压缩性[9]。根据Heckel方程描述的曲线将粉末受压时的变形分为塑性变形、脆性变形和弹性变形。塑性和脆性形变有利于片剂的压制，而明显的弹性形变往往造成片剂的顶裂、腰裂等缺陷。Py越小，粉末越倾向于塑性变型，由上述分析结果可知，Avicel PH102-超微粉的Py最小，辅料的加入使纤维性强，易发生弹性形变的发酵虫草菌粉压缩时趋向塑性变形，很好解决其可压性差的问题，而预胶化淀粉的加入使混合粉末的可压性变差。

图4 各混合粉末的Heckel曲线

Fig.4 Heckel curve of all kinds of mixed powders

表6 不同混合粉末的Heckel方程曲线参数

Table 6 Parameters of Heckel equation of all kinds of mixed powders

2.4.2 混合粉末的抗张强度 片剂抗张强度系指单位面积的破碎力：T_s=2F/πDL。其中F表示片剂的径向破碎力，D表示片剂的直径，L表示片剂的厚度。片剂的抗张强度是反映物料的结合力和片剂质量评价的一个重要指标，比硬度指标更具有实际意义，广泛用于片剂的质量评价和处方设计中[11]。将上述混合粉末在压力不断变化的条件下压平片置于干燥器中24 h，每个压力下取6片，弹性复原后测量片剂的硬度、厚度和直径，计算片剂的抗张强度T_s，结果见图5。

片剂的抗张强度越大表明粉末的成型性越好，通常抗张强度在1.5～3.0 MPa即可满足压片要求。由图5可知，各混合粉末在中高压力下的抗张强度大小为超微粉-Avicel PH102>超微粉-Flowlac100>超微粉>超微粉-预胶化淀粉，Avicel PH102对片剂抗张强度的贡献值较大。随着压力的增大，混合粉末压片的抗张强度都有所增大，但虫草菌粉-预胶化淀粉的抗张强度随着压力增大几乎不变。

图5 混合粉末的抗张强度变化

Fig.5 Tensile strength of all kinds of mixed powders

2.4.3 润滑剂的考察 为进一步改善粉末的流动性，减少压片时对冲头和冲模的磨损，使压片过程更加流畅，选择附着力强、润滑效果好的硬脂酸镁为润滑剂，在上述混合粉末中分别加入1%的硬脂酸镁，混合15 min，以30 r·min^-1在25 kN下压片10 min，由压片机的数据采集系统读出出片力和上冲压力，计算片剂的抗张强度，结果见表7。

表7 润滑考察结果（±s，n=6）

Table 7 The result of lubrication research（±s，n=6）

硬脂酸镁为疏水性的润滑剂，能黏附粒子的表面形成隔离膜，减弱粒子间的键合和聚集作用，具有很好的润滑作用，但润滑的同时会降低片剂的抗张强度，所以硬脂酸镁优良润滑作用，也多用于辅料润滑敏感性的考察中[11-12]。上述结果表明，硬脂酸镁加入后压片的出片显著降低，对抗张强度的影响不大。分别用滑石粉与硬脂酸镁为润滑剂，在不同的转速下对比发现随着压片时间的延长，加入滑石粉的物料出片力增大明显，而加入硬脂酸镁变化不大，在50 r·min^-1的高转速下压片能保持较低的出片力，硬脂酸镁能保证直接压片工业生产的高效率。加入1%的硬脂酸镁后不同转速下测得的出片力结果见图6，随着压片机转速的提高，各混合物料压片的出片力减小。一般生产中出片力要求400 N以下，出片力过大以造成黏冲现象，对设备损坏大，加入硬脂酸镁后各混合物料的出片力都在允许的范围内，可以保证压片生产的高效性。

图6 各混合粉末不同转速下压片的出片力

Fig.6 Ejection force of all kinds of mixed powder compression under different press speed

3 讨论

由上述分析可知，优良的直压辅料能很好的改善发酵虫草菌粉的流动性和可压性，Avicel PH102为典型的塑性变形辅料，可压性好，与发酵虫草菌粉的堆密度相近，易混合均匀，流动性好，稀释潜力大，增加了混合粉末的塑性变形能力，压缩成型性高。Flowlac100是典型的脆性变形辅料，流动性好，且抗吸湿能力强，使混合粉末具有更好的流动性和抗吸湿性。而普通的预胶化淀粉虽堆密度大、流动性好，但压缩成型性不能满足发酵虫草菌粉粉末直接压片的要求。发酵虫草菌粉微粉易聚集，流动性差；大量的脂肪酸类物质分布在粒子表面形成隔离膜，阻碍了粒子间“固体桥”作用，结合力小，可压性差，加入微粉硅胶后吸附粒子表面的油脂，填平了粗糙的粒子表面，增加了粉末的流动性；另一方面，Flowlac100，Avicel PH102表面的多孔结构可以吸附粉末中微小的粒子，减弱了超微粉粒子间的摩擦力、黏附力、静电力，减弱了粉末的聚集现象，提高了粉末的流动性。

在对粉末流动性和可压性的考察中，本文不局限于休止角和片剂硬度的考察，利用川北方程（轻敲法）对混合粉末的流动性和填充性进行比较，利用Heckel方程比较混合物料的塑性变形情况，并通过抗张强度和出片力的考察，深入的了解发酵虫草菌粉全粉末压片的可行性及辅料对其直压的适应性，为发酵虫草菌粉全粉末压片工艺的研究及后续产品的开发具有重要的指导意义。

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Impact of directly compressed auxiliary materials on powder

property of fermented Cordyceps powder

CHEN Li-hua， YUE Guo-chao， GUAN Yong-mei， YANG Ming， ZHU Wei-feng

（1.Key Laboratory for Modern Preparation of Trditional Chinese Medicine under Ministry of Education，

Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China；

2. Jiangxi Jimingkexin Jinshuibao Co.， Ltd.， Nanchang 330096， China）

[Abstract] To investigate such physical indexes as hygroscopicity， angle of repose， bulk density， fillibility of compression of mixed powder of directly compressed auxiliary materials and fermented cordyceps powder by using micromeritic study methods. The results showed that spray-dried lactose Flowlac100 and microcrystalline cellulose Avicel PH102 had better effect in liquidity and compressibility on fermented cordyceps powder than pregelatinized starch. The study on the impact of directly compressed auxiliary materials on the powder property of fermented cordyceps powder had guiding significant to the research of fermented cordyceps powder tablets， and could provide basis for the development of fermented cordyceps powder tablets.

[Key words] fermented cordyceps powder； micromeritics； auxiliary material； directly compressed powder tablet

doi：10.4268/cjcmm20140113

[责任编辑 马超一]

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