药品冷冻干燥过程中的关键影响因素分析

摘 要：冷冻干燥全称真空冷冻干燥，药品经过冷冻干燥后，能够避免氧化，有利于药品的长期保存，还能保证药品中的成分不被破坏，保证药品中的有效成分不再变质和流失，并且冷冻干燥执行封闭操作，减少了微粒和杂菌的污染，保证药品的质量。文章分析了药品冷冻干燥的原理和优点，探析了药品冷冻干燥过程中的关键影响因素，旨在为药品生产领域的技术人员提供一定的参考。

关键词：药品；冷冻干燥；关键影响因素

中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006-8937（2014）9-0171-02

随着人们生活水平的提高，生活节奏逐渐的加快，人们的更加关注药品的疗效和安全，冷冻干燥技术具有脱水彻底，保存性好的特点，能够最大限度的降低药品的失活与变性，从而有效的保存药品的活性成分，还能保证药品的气味、颜色、品质等，以此保证药品的质量，更好的为人们的健康提供良好的保障。此外，随着冷冻干燥技术的应用，积累了大量的理论经验和实践经验，为分析药品冷冻干燥过程中的关键影响因素具有十分重要的现实意义。

1 药品冷冻干燥的原理及优点

药品冷冻干燥指的是将药品溶液在较低的温度下进行冻结，然后再将其放置在真空中进行升华干燥，去除冰晶，并且等待升华完成后再对其进行解析干燥，然后去除药品中的结合水的干燥方法。药品冷冻干燥的过程主要表现为：准备药品—预冻—升华干燥—解析干燥—密封保存这五个步骤，采用冷冻干燥的药品，能够在室温下进行长期的避光保存，在使用时，只需要添加适量的生理盐水或者注射用水，将药品制成悬乳液，然后就能恢复其冷冻干燥前的状态。冷冻干燥和其他干燥方法比较，其优点主要表现在以下几个方面：

①在进行冷冻干燥前，对药品的药液进行分装，这样剂量相对准确；

②脱水彻底，能够进行长期的保存，并且其还能进行长途运输；

③复溶性好，通过添加适量的生理盐水或者注射用水，药品就能迅速的恢复到冷冻干燥前的状态；

④被干燥的药品能够形成药品“骨架”，干燥完成后药品能够保持原形，并且其颜色基本不变；

⑤在低压状况下进行干燥，其因为缺氧而能够抑制某些细菌的活力，保证药品不被氧化变质；

⑥在低温状况下进行干燥，能够将药品中的热敏物质保存下来。

2 药品冷冻干燥过程中的关键影响因素

2.1 预冻的影响因素

2.1.1 药品配方的影响

药品配方中的固体含量将会影响药品的干燥以及冻结，如果含量较高，冷冻干燥药品结构的机械性能将变得不稳定，药品颗粒还可能会粘在基质上，在干燥的过程中逸出的水蒸气会将这些小颗粒带到小瓶的塞子上，还可能将其带到真空中，造成污染。因此，应该保证药品配方中的固体含量控制在1.5%左右，这样能够保证药品在冷冻干燥后具有良好的机械性能，保证药品的整体美观性。

2.1.2 真空度的影响

在药品的预冻阶段，药品温度降低，但是由于板层的温度一直低于药品的温度，这样就会引起压力梯度，致使药品中的水分在不是真空的状态下也会升华，并且这种升华过程，还会阻碍以后药品的升华过程，导致药品出现分层、萎缩、起皮等状况，严重的可能会导致冷冻干燥失败。当药品进入到冷冻干燥箱后，将前箱的进气阀打开，或者是在药品进入冷冻干燥箱后，添加适量的惰性气体，保证冷冻干燥箱内表现为正压，从而降低预冻阶段药品出现的升华问题，之后再进行预冻能够解决上述的问题。

2.1.3 温度的影响

在进行药品的冷冻干燥过程中，经常会出现温度过低或者温度过高两种状况：当温度过低时，会消除或者降低会影响药品的成型，并且还会造成资源的浪费。由于原溶剂和辅助料性质间的差异，致使药品各组分冷冻的缩小或者膨胀的比例以及冻结的速率之间存在一定的差异，如果冷冻的温度过低，很可能导致药品表面出现裂纹，当药品冷冻干燥完成后分成许多小块，不能形成一个完整的整体，例如，注射用亚叶酸钙预冻的温度不能低于-39 ℃，注射用奥美拉唑钠预冻的温度应该低于-34 ℃；当温度过高时，会导致药品不能完全冻结，并且在抽真空的过程中，会出现喷瓶、浓缩、收缩或者起泡等问题，并且这些问题都是不可逆的，要重的影响药品的外观，甚至可能导致整个冷冻干燥过程的失败。因此，选择合适的预冻温度，将预冻至过冷温度之下19～24 ℃之间，或者将预冻温度的控制在药品冻结点5 ℃以内，还可以是控制在共晶温度9～14 ℃之间，这样能够有效的提高药品的冷冻干燥效果。

2.1.4 时间的影响

由于药品传热滞后性的影响，致使药品温度降低的速率存在一定的差异，为了保证药品在同一温度下的预冻速率，当药品降到冻结温度后，还应该保温一定的时间，保证药品冻牢完全。预冻的时间通常选用在0.4～1.9 h之间，在实际的预冻过程中，应该根据药品的配方、传热介质的性质、板层面积、药品装量等，综合考虑各个方面的因素后，再进行预冻时间的调整，这样能够保证药品预冻的效果。

2.2 升华干燥的影响因素

2.2.1 真空度的影响

真空度对水分子的扩散以及热量的传递都会造成一定的影响，如果真空度过高，由于药品的热对流传递效果相对较差，会降低冷冻干燥的速率，如果真空度过低，则会明显的降低升华干燥的速率。根据实践证明，只有将真空度控制在一定的范围，才能提高药品升华干燥的效率，显著的缩短升华干燥的周期，例如，在控制真空度之前，注射用重组人干扰素、注射用胸腺肽、注射用苦参素、注射用银杏内酯的升华干燥周围分别为44 h、48 h、61 h、91 h，当控制好真空度后，这三者的升华干燥周期分别表现为26 h、28 h、36 h、41 h。因此，控制好真空度，对保证产品的质量以及缩短生产周期具有十分重要的作用，药品的真空度通常控制在6～15 Pa之间，严格的控制好升华干燥的真空度，能够将冷冻干燥周期缩短33%～50%。

2.2.2 温度的影响。

将药品升华干燥的温度控制在共熔点左右，其温度越接近共熔点，药品升华干燥的速率越快，但是在一定的真空度下，升华干燥的热量都用于药品中水分的升华，但是药品本身的温度变化不大，缩短生产周期的同时，还不影响冷冻干燥的效果。对于容易成型、性质稳定或者加甘露醇等辅料相对较大的药品来说，将温度控制在最高允许温度，并且适当的延长升温的时间，对保证升华干燥的效果具有很大的帮助，如果药品处于工艺摸索阶段，并且药品较难生产，并且药瓶性能不稳定，应该将温度控制在药品的共熔点以下3～4 ℃，然后进行阶梯式升温干燥，这样不仅能够直观的观察药品各阶段的变化状况，还能保证升华干燥的安全，进一步完善药品的升华干燥。

2.3 解吸干燥的影响因素

解吸干燥是药品冷冻干燥的第二次干燥，其主要的作用是进一步去除药品中吸附的水分，保证药品中的含水量符合药品的工艺要求。影响吸附干燥的因素包括以下几个方面：其一，含水量的影响，解吸干燥的时间通常是由药品中的水分残留量来决定的，如果残留的水量过多，将会延长解吸干燥的时间，因此，为了尽可能缩短解吸干燥的周期，应该将药品的含水量控制在2.5%以下，最理想的水分含量为小于1.5%；其二，温度的影响，在升华干燥完成后，药品中通常还含有9%左右的结合水，为了除去药品中的结合水，应该克服水的结合力，这时应该逐渐的升高温度梯度，但是在升温的过程中，应该密切的关注升温的整个过程，并且应该严格的控制热量输入，将其控制在24～29 ℃之间，例如，注射用重组人干扰素的最高温度控制为35 ℃， 注射用胸腺肽的最高温度控制为38 ℃，注射用穿琥宁的最高温度控制为49 ℃，注射用阿奇霉素最高温度控制为54 ℃，注射用奥美拉唑坐高温度控制为34 ℃，在解吸干燥的过程中，还应该防止样品过干；其三，真空度的影响，当解吸干燥的温度完全达到导热媒设定值时，适当的调高真空度，这样能够加快温度升高的速率，有利于药品的传热，这样能够加快解吸干燥升华的速率，缩短冷冻干燥的周期。因此，为了保证药品的经济性和稳定性，应该严格的控制药品的解吸干燥过程。

2.4 密封保存的影响因素

想要保证药品在保存的过程中不被污染，或者防止药品吸潮，就应该控制好以下几个方面：其一，废品的剔除，废品的剔除主要针对的是危及药品安全和质量的半成品的剔除，例如空瓶、插探头的瓶、无塞的瓶、倒瓶、歪瓶等，在保存的过程中，其压塞时往往不能压紧瓶塞，给药品的保存带来一定的危害，因此，在保存的过程中，应该在出料的过程中完成对瓶塞的剔除，然后选择合适的位置放置药品；其二，跳塞的处理，由于在瓶子、胶塞以及清洗操作的影响，导致冷冻干燥后，许多药品的胶塞压不紧，在储存的过程中，很容易导致出现跳塞的风险，因此，应该将板层压下后再进气，这样在瓶内形成负压，塞子自动塞紧瓶口，有效的解决跳塞的问题；其三，储存在箱内的真空度，药品在长期储存的过程中，会出现变质、萎缩的状况，这跟药品的后期处理相关，为了解决该问题，应该向瓶内填充一些惰性气体，并且在充入气体之前，应该保证气体的干燥和无菌，保证瓶内的真空度，保证胶塞的密封性，保证药品能够长期的保存；其四，保存温度，如果保存温度不合理，将会缩短药品的保质期，例如注射用重组人干扰素的储存温度应该控制在2～8 ℃之间，进行避光保存，保存期限为2年，注射用胸腺肽的储藏温度应该控制在1～7 ℃，在凉暗处保存，其保存期限为1.5年。

3 结 语

总而言之，控制好药品冷冻干燥过程中的关键影响因素，对保证药品的质量具有十分重要的作用。因此，在实践的过程中，应该不断的研究影响药品冷冻干燥的各个因素，将未知的问题明了化，将复杂的问题简单化，将药品的冷冻干燥变得不再难以捉摸，从而有效的解决冷却干燥过程中的各种问题，以此保证药品的质量，进而保证药品的稳定性和经济性。

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