新生儿先天性体表缺损或畸形发生情况的研究进展
新生儿体表缺损或畸形是严重影响人口质量的一个重要因素，也是围产儿死亡的重要原因之一。目前，全球每年近790万严重的缺陷儿出生，约占出生总人口的6%，而我国则是高发国家之一，每年约有80～120万缺陷儿出生，约占每年出生人口总数的4%～6%，平均每30s就有一个缺陷儿出生[1-2]，且其发生率呈上升趋势[3]。先天性缺陷儿因生长发育障碍，会给个人带来不幸、给家庭和社会造成沉重负担。据不完全统计，国内新生儿体表缺损或畸形者占出生缺陷的30%以上，其中又以多指、并指、唇腭裂最为常见[4-6]。为此，把握新生儿体表缺损的流行病学特征、发病的危险因素，并采取相应的预防和治疗措施，对提高人口质量意义重大，本文就新生儿先天性体表缺损或畸形发生情况的研究进展综述如下。
1 新生儿体表缺损或畸形是全球性的公共卫生问题
最近，Bermejo-Sanchez等做了一项迄今为止病例数最大的关于先天性缺肢的流行病学研究，他们的数据来自除非洲以外的世界各大洲的所有出生缺陷监测系统、出生缺陷国际交流中心以及20个先天性缺陷监测项目，数据时限为1968年到2006年[7]。该流行病学分析主要侧重于孤立的个案和多个先天性发育异常，在23110591个活产、死胎和终止妊娠的畸形胎儿中，共有326例先天性无肢，总体患病率为1.14/10000，中国北京和墨西哥的先天性肢体缺如的发病率明显高于全球，活产个案占据先天性肢体缺如总数的54.6%，而上肢缺如较为多发。Samantha等[8]对美国2004～2006年的出生缺陷情况做了调查，结果显示因唐氏综合征而出现出生缺陷的患病率从0.72/10000上升到14.47/10000，其中较高发病率的体表畸形包括小眼/无眼、唇裂、腭裂、上肢缺如。在中国，根据2009年数据[9]，全国性出生缺陷监测系统显示超过130万的新生儿出现出生缺陷，占据新生儿总人数的8%以上，目前我国已发现肉眼可见的先天性发育缺陷有101种，发病率较高的体表缺损与畸形主要包括唇裂合并腭裂、唇裂、手足及四肢缺陷等。在巴西[10]，出生缺陷的发病率达2.8%，其中73.6%有明确的病因，常见的体表畸形包括腹裂和马蹄内翻足。
2 流行病学特征
2.1 遗传性：在美国，每100个新生儿中就有3个有重大出生缺陷，经过20多年的调查，75%的结构性缺陷原因不明，只有极少的一部分归结为感染、环境毒素，并表现出高度的遗传效应。Grosen 等[11]在大样本的基础上为了研究严重口腔缺陷的家族性现象，设计了一个以人口为基础的队列研究，对出生在1952～2005年患有先天性口腔缺陷的6776名个人及其54229名家属进行调查，结果发现第一级家属、第二级家属、第三级家属再出现口腔缺陷的几率分别为3.5%、0.8%、0.6%，患有严重口腔缺陷的个人，其子女和兄弟姐妹患口腔缺陷的危险性明显高于其他人。如患有双侧唇裂的个人，其兄弟姐妹出现该缺陷的风险性为4.6%，而患有单侧唇裂的个人，其兄弟姐妹出现该缺陷的风险性为2.5%。
2.2 种族性：Wendy等[12]对得克萨斯州1996～2003年出生缺陷的患儿进行回顾性研究，发现出生缺陷的患儿中，其死亡特点具有种族性，出生缺陷的类型与种族也密切相关，西班牙人无脑儿患病率高于非西班牙人（白人和黑人）。早在2004年，Yang等[13]探索了不同种族的父母，他们后代畸形的发生情况，数据来自加利福尼亚州出生缺陷检测系统，约260万活产和死产发生在1989～2000年，出生缺陷人员的父母民族主要是非西班牙裔白人，西班牙裔，黑人和亚洲人；对脊柱裂、无脑畸形、唇裂、腭裂、法氏四联症、大动脉转位、尿道下裂、小肠闭锁、多趾、耳畸形、肥厚性幽门狭窄等畸形进行研究，其中11.2%来自混血种族，和白人相比，混血儿发生无脑畸形，多趾和小耳和减少尿道下裂和肥厚性幽门狭窄的风险适度增加（风险率小于或等于0.6%），无脑、多趾和小耳畸形有种族的取向性。
2.3地域性：以我国现有出生缺陷数据进行分析，2007～2009年，在昆明市五华区[14]分娩的28659例中，出生缺陷发生率21.04‰，3年监测排序前3位的出生缺陷依次是：神经系统缺陷187例，占31.01%；手足及四肢166例，占27.53%；唇裂腭裂156例，占25.87%；与云南省排序基本相似。而在宜兴市[15]，在2006～2008年出生缺陷检出比例为7.56/1000， 出生缺陷检出比例前4位先天性心脏病上升为第1位，其它3位依次为唇腭裂、指（趾）畸形、神经管畸形。两市呈现不同的出生缺陷发病率，说明出生缺陷在不同的地方发病率有区别，说明不同地方存在不同的危险因素。
2.4 性别差异：Peter等对出生缺陷的性别差异进行了研究，相关数据来自北爱尔兰，纳入对象为1985～2003年的单胎，按照欧洲的先天性畸形监控指引的规定，根据异常的组别、亚型和体征进行分类，比较两性先天性异常的相对危险度，共有12795例纳入研究范围，其中男性7019例，女性5776例，总体而言，男性胎儿患出生缺陷的相对危险度明显高于女性，但存在亚型的异质性差异，40%的独特亚型在40%的男性中普遍高于女性，12%的13个独特亚型在40%的女性中普遍高于男性[16]。
3 危险因素
3.1 外界致病因素：生物、理化因素均可损伤细胞核内的DNA，诱发基因突变和染色体畸形。①生物因素：生物因素主要是病毒、细菌、寄生虫等微生物感染，以病毒感染最常见。Liping等[17]为评估2002～2006年上海孕产妇梅毒和先天梅毒的发展趋势和决定因素，拟行前瞻性研究，对接受完整治疗和不完整治疗的孕产妇梅毒及梅毒的发展趋势和母亲所生孩子的结果进行了比较，共有535537名孕妇被纳入分析，孕产妇梅毒1471例，经不彻底治疗的母亲所生婴儿患梅毒的概率明显高于彻底治疗组，出生缺陷的发病率为3.8%，而彻底治疗组出生缺陷的发病率为0.46%；②化学因素：常见的化学因素无疑是吸烟，Hackshaw等[18]对怀孕期间吸烟者和非吸烟者后代的出生缺陷发生率进行比较，结果发现出生缺陷的发生率与吸烟因素呈显著正相关，肌肉骨骼缺陷（或1.16，95%CI1.05-1.27）；肢体减少缺损（或1.26，95%CI1.15-1.39）；马蹄内翻足（OR1.28，95%CI1.10-1.47）；颅（或1.33，95%CI1.03-1.73）；面部缺陷（或1.19，95%CI1.06-1.35）；眼睛缺陷（或1.25，95%CI1.11-1.40）；口面裂（OR1.28，95%CI1.20-1.36）；腹裂（OR1.50，95%CI1.28-1.76）；肛门闭锁（OR1.20，95%CI1.06-1.36）；睾丸未降（OR1.13，95%CI1.02-1.25）；③物理因素：目前较少关于怀孕期间暴露于职业电离辐射致出生缺陷的研究报道。Wiese等[19]制定了一个专业的调查问卷，对怀孕头3个月接受职业电离辐射的母亲进行调查，在3816名出生者中有165名婴儿出现出生缺陷，29名婴儿的母亲接受过电离辐射，这29名婴儿出生缺陷的患病率13.8%，3787名婴儿的母亲未接受电离辐射，这些婴儿发生出生缺陷的概率仅为4.3%。
3.2 机体内部因素：①遗传变异：遗传效应在新生儿体表缺损的发病中发挥极为重要的作用，以腹裂为例，Feldkamp等对犹他州的腹裂发病情况进行了调查，他们使用家族性标准化发病率分析腹裂的家族集聚现象，284个个案纳入研究范围，据报道40个人中就会有一个影响到家庭中的另一个成员，其中7个个案中就有3个影响到孪生同胞，其余4个个案既影响到一个远房亲戚、父系的叔叔，母系的叔叔，也影响到父亲的堂兄，在30个家系中，家族性标准化发病率范围从3.7到93.5（P <0.009），可见，腹裂的发生具有显著的家庭因素[20]；②神经内分泌因素：神经内分泌因素直接关系到胎儿的生长发育，而激素在胎儿的发育过程中更是不可缺少，如生长激素、甲状腺素等，Su等[21]调查甲状腺功能障碍与胎儿生长发育的关系，这是一项以人口为基础关于安微省出生缺陷和儿童发育情况的前瞻性研究，共有1017名单胎妊娠的孕妇参与该研究，结果显示临床甲状腺功能减退症增加了胎儿流产、低出生体重和先天性循环系统畸形的发生率；③年龄因素：很多的研究已证实母亲的年龄与新生儿体表缺损的发生率密切相关，但较少的研究关于父亲年龄对新生儿体表缺损的影响，Yang等对美国1999～2000年的出生人口做回顾性队列分析，共录得77514（1.5%）出生缺陷研究队列，结果显示高龄父亲的孩子患心脏缺陷，气管、食管、其他肌肉骨骼/外皮的异常，唐氏综合症和其他染色体异常的风险增加，而未满25岁的父亲，其孩子患脊髓脊膜膨出/脊膜膨出、小脑畸形、脐膨出、腹和其他肌肉骨骼/外皮的异常的风险增加[22]。
3.3 医源性因素：这里主要指药源性因素，药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内，影响胎儿的生长发育。20世纪60年代的沙利度胺的悲剧导致严重的肢体减少缺损，阿片类镇痛剂、免疫抑制剂等药物均与出生缺陷密切相关[23-24]。
3.4 精神心理因素：Suzan等[25]对母亲的生活压力与出生缺陷的关联性进行了研究，电话访谈了1355位问题母亲和700位作为对照组的母亲，通过18个问题对其压力情况进行测量，结果显示母亲生活压力指数越高，胎儿出生缺陷，如腭裂，唇裂或唇腭裂的发病率也相应增加。
4 预防措施
新生儿体表缺损或畸形是全球性公共卫生问题，加强预防刻不容缓：①病源微生物的感染、生态环境的污染、生活工作中的电离辐射、药物的滥用、生产中使用的原材料及化学制剂均有不同程度的致畸作用，加强优生优育知识的宣传教育，重视孕早期保健，同时为孕妇提供一个洁净的生活环境，避免有毒有害作业， 减少不良因素的影响尤为重要；②做好出生缺陷的三级预防工作， 实现从“产前- 围产”保健预防模式向“孕前- 围孕”保健预防模式转变， 实现优生优育；③基因组学在预防出生缺陷中创造性应用：基因组学[26]包括病理基因组学、药物基因组学、营养基因组学和生物信息学等。病理基因组学可用于研究先天性缺陷的发病机制，它将有助于发现新的基因或易感基因和遗传变异。药物基因组学将确定影响对药物反应的遗传变异，它适用于研究药物引起的出生缺陷。营养基因组学将确定饮食对基因组稳定性的影响，以及明确基因型营养需求的决定性作用。生物信息学可分析收集、存储获得的数据，论证基因、基因变异和生物功能之间的关系；④改变不合理的观念：长期以来，人们普遍认为高实验室检测技术是降低出生缺陷的关键，一旦出现体表缺损即选择性终止妊娠[27]，可见，目前对新生儿体表缺损的预防还是着重于二级预防，却忽视了社会、环境、行为因素的影响以及以人群为基础的预防策略，一级预防的工作不能有效落实，且事实上，二级预防虽然可以降低出生缺陷的出生率，但并没有降低出生缺陷的发生风险[28]，为此，要降低出生缺陷的发生风险就必须针对危险因素进行干预，这就需要开展以人群为基础的多中心多样本的系统研究，全面把握引起新生儿体表缺损的流行病学因素。
5 重视外科治疗在体表缺损或畸形中的重要地位
整形、矫形外科近年在基础研究、器械创新与临床应用方面又有新的进展，能用微小创伤甚至是无创的办法较好地矫正各种复杂的体表缺损，修复、重建肢体、组织、器官的形态与功能，如安装假体、假肢、唇腭裂修补等，均能取得良好效果，且不会产生严重的手术并发症。以腭裂为例，腭裂修复手术何时效果最佳一直是学术界争论的焦点，早期手术可获得满意的语言效果，晚期手术可获得接近正常的面部发育。随着学术界研究的不断进展，目前普遍认为，较之面部发育障碍而言，较为正常的语言能力对于现代人更为重要[29]。18月龄前行腭裂修复术患儿其语音清晰度与过高鼻音均明显好于延迟手术者，早期手术有利于患儿语音功能的恢复[30]。
6 小结
新生儿体表缺损或畸形是严重的公共卫生问题，已影响到社会发展与人们的正常生活，应引起高度重视。把握其流行病学特点，对危险因素进行有效干预，发挥实验检测技术的优势，突出整形、矫形外科在体表缺损中的重要治疗作用，是降低新生儿体表缺损发生率，减轻其对患儿产生的功能和外观的影响应该是我们必须要坚持的策略。
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