复方苦参注射液防治急性放射性食管炎随机对照研究

摘要：目的 观察复方苦参注射液防治食管癌急性放射性食管炎的作用。方法 将筛选入组的82例食管癌患者随机分为治疗组和对照组，各41例。治疗组放疗同步联合使用复方苦参注射液，对照组放疗同步使用康复新液。观察2组患者放射性食管炎发生时间、级别，以及止痛药物用量。结果 2组病例均出现不同程度的食管急性放疗反应。治疗组患者较高级别（RTOG分级Ⅲ级及以上）急性放射性食管炎的发生率为7.3%（3/41），低于对照组的31.7%（13/41），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组止痛药物芬太尼透皮贴剂的用量低于对照组（P<0.001）。结论 复方苦参注射液能有效减轻食管癌患者急性放疗反应，降低高级别食管炎的发生率，减少放疗期间镇痛药的用量，辅助放疗顺利完成。

关键词：复方苦参注射液；食管癌；放射性食管炎；疼痛

中图分类号：R273.51 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）10-0018-04

Abstract：Objective To investigate the prevention and treatment effects of Compound Kushen Injection on acute radiation esophagitis. Methods Eighty-two eligible patients with esophageal cancer were randomly divided into the treatment group （41 cases） and the control group （41 cases）. All the patients received radiotherapy. Throughout the course of radiotherapy， patients in the treatment group received Compound Kushen Injection， and patients in the control group received Kangfuxin Liquid. Occurrence time and level of radiation esophagitis， and dosage of painkillers were observed. Results Different degrees of acute esophageal toxicity were observed in the two groups. The occurrence rate of high level （degree III and degree IV） acute radiation esophagitis was 7.3% （3/41） in the treatment group， and 31.7% （13/41） in the control group. There was significant difference between the two groups （P<0.05）. The dosage of the analgesic drug （Fentanyl Transdermal System） in the treatment group was far less than the controlled group （P<0.001）. Conclusion Compound Kushen Injection could decrease the incidence rate of acute radiation esophagitis， and reduce the high-level esophagitis and the dosage of the analgesic drug， which can help the completion of radiation.

Key words：Compound Kushen Injection；esophageal cancer；radiation esophagitis；pain

食管癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第5位和第4位[1]。在食管癌病理类型中鳞癌与腺癌的比例占95%以上，中国以鳞癌居多[2]，而鳞癌对放射线有较高的敏感性，因此中国食管癌治疗中放疗占重要地位。但放疗并发的急性放射性食管炎是影响治疗顺利进行的重要因素，患者因进食疼痛而惧怕进食，造成不同程度的营养摄入不足，严重的可以导致水电解质紊乱，影响患者的生活质量及肿瘤的治疗效果。因此，放射性食管炎的防治具有十分重要的临床意义。研究表明，复方苦参注射液有凉血止痛功效，在恶性肿瘤的治疗中具有较好的辅助作用[3]。笔者对近年部分食管癌放疗患者放疗期间同步使用复方苦参注射液，观察其对食管癌急性放射性食管炎的防治作用，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月-2014年1月因患食管癌在中国人民解放军北京军区总医院行食管放疗患者82例，按就诊顺序采用随机数字表法随机分为2组，各41例。治疗组男性35例，女性6例；年龄47～75岁，平均56.2岁；其中因合并内科疾病、高龄不能或拒绝手术仅行根治性放疗患者20例，术前新辅助放疗患者6例，术后病理分期T3以上或淋巴结阳性辅助放疗患者15例。对照组男性34例，女性7例；年龄44～72岁，平均57.1岁；其中因合并内科疾病、高龄不能或拒绝手术仅行根治性放疗患者19例，术前新辅助放疗患者6例，术后病理分期T3以上或淋巴结阳性辅助放疗患者16例。2组一般资料及活动状态美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、照射总剂量差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①经食管镜活检，或根治手术后病理检查证实为鳞癌；②患者一般状况较好，年龄≤75岁，活动状态ECOG评分≤2分，预计生存期>3个月；③既往无食管病史，无颈、胸部放疗史，治疗前能顺利进食流食；④无气管侵犯，无穿孔前X线征象；⑤心、肝、肺、肾功能无明显异常，心电图基本正常；⑥了解病情，知晓相关治疗的作用及不良反应，自愿接受治疗。

1.3 排除标准

①未经病理证实仅有影像资料的食管癌患者；②年龄>75岁，一般状况差，活动状态ECOG评分>2分，预计生存期<3个月；③既往有食管病史，或有颈、胸部放疗史；④治疗前即不能进食流食；⑤有气管侵犯，或合并食管穿孔前X线征象；⑥心、肝、肺、肾功能明显异常，心电图异常；⑦不知情或不同意治疗者。

1.4 治疗方法

1.4.1 放疗方案 2组均予放射治疗。患者体膜固定，模拟CT定位，5 mm层厚从颈部至肝脏下缘扫描。数据传至飞利浦pinnacle3放射治疗计划系统，使用6 MV高能X线常规分割照射，2 Gy/次，5次/周，其中根治性放疗食管原发病灶剂量60 Gy，术后辅助放疗剂量50 Gy，术前新辅助放疗剂量40 Gy。治疗计划均要求95%的计划靶区满足处方剂量，保证双肺V20<30%、V30<25%，心脏V40<45%，脊髓最大剂量<45 Gy。

1.4.2 治疗组 放疗同步加用复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，批号20081214、20100302、20110105、20120415、20130829）15 mL，加入250 mL生理盐水中，以40～50滴/min速度静脉滴注，每日1次，每用药28 d在放疗间歇期暂停2 d，后续放疗继续同步原剂量用药至整个放疗周期结束。

1.4.3 对照组 放疗同步加用康复新液（四川好医生攀西药业有限责任公司，批号080507、090217、100927、110522、120725、130230），10 mL/次，3次/d，缓慢口服，放疗期间用药至整个放疗周期结束。

1.5 观察指标与评价方法

放疗期间注意观察并记录患者放射性食管炎发生时间、级别，因放疗引发疼痛所需止痛药物用量，以及不良反应发生情况。

急性放射性食管炎分级标准采用美国放射治疗肿瘤协作组（radiotherapy oncology group，RTOG）放射损伤分级标准[4]：0级为无症状；Ⅰ级为轻度吞咽困难或吞咽疼痛，需用表面麻醉药、非麻醉药镇痛或进半流饮食；Ⅱ级为中度吞咽困难或吞咽疼痛，需麻醉药镇痛或进流质饮食；Ⅲ级为重度吞咽困难或吞咽疼痛，伴脱水或体质量下降>15%，需鼻胃饲或静脉输液补充营养；Ⅳ级为完全梗阻，溃疡、穿孔或瘘道形成。以整个治疗周期中随时间进展至最高的级别判定为该患者的最终级别。

1.6 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，采用t检验，其中2组患者急性放射性食管炎发生时间及麻醉性镇痛药物使用情况分析均采用t检验中的两样本均数的比较；2组患者急性放射性食管炎分级比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组急性放射性食管炎发生时间比较

放疗期间，2组患者均出现不同程度的食管急性放疗反应。治疗组急性放射性食管炎的发生时间为放疗开始后（15.53±1.16）d，对照组的发生时间为放疗开始后（10.85±0.96）d，2组比较差异有统计学意义（t=19.85，P<0.001）。表明复方苦参注射液能推迟急性放射性食管炎的发生时间。

2.2 2组急性放射性食管炎分级比较

放疗期间，部分患者食管急性放疗反应由最初的Ⅰ级逐渐发展至Ⅱ级，其中部分患者进展至Ⅲ级，2组均无Ⅳ级反应发生。治疗组急性放射性食管炎发生级别明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.836 2， P=0.019 9），见表1。

2.3 2组辅助麻醉性镇痛药物使用情况

由于部分患者并发放射性食管炎，吞咽疼痛，初始给予表面麻醉剂如含利多卡因的漱口水，联合塞来昔布胶囊止痛治疗。若塞来昔布胶囊每日剂量达400 mg仍不能满意止痛，则更换为芬太尼透皮贴剂，并及时调整剂量争取满意止痛，以利于放疗进行。结果显示，在所有3种不同治疗目的亚组（术前新辅助放疗、术后辅助放疗、根治性放疗）患者中，治疗组芬太尼透皮贴剂用量均低于对照组，2组差异有统计学意义（P<0.001），详见表2。

2.4 不良反应

对照组患者随放疗进行，放射性食管炎加重，部分患者吞咽困难，伴有恶心呕吐，一定程度上减少了药物的有效吸收，妨碍了药效发挥。而治疗组患者大部分采用静脉留置针外周静脉输液，无明显外周血管刺激，患者耐受性良好，无明显药物不良反应发生。

3 讨论

放射治疗在我国食管癌治疗中占主要地位，并且有多种适应症：①对于手术风险大的上段食管癌首选根治性放疗，其疗效与手术相同；②术后病理T3以上或有淋巴结转移者行术后辅助放疗，降低局部复发风险；③为提高手术切除率及生存率，行手术前的新辅助放疗[5]。但食管黏膜上皮属于生长旺盛的组织，容易受放射线损伤。常规放疗开始后1～2周，照射剂量10～20 Gy/1～2周时，照射野内食管黏膜可出现充血水肿，表现为吞咽困难，也可伴轻度进干食时疼痛；当照射剂量达30～40 Gy/3～4周，食管黏膜充血水肿进一步加重，表现为局部疼痛或胸骨后烧灼感、吞咽疼痛，严重的甚至导致食管黏膜溃疡、穿孔、出血，给患者带来很大的痛苦，部分患者甚至需终止放疗。

目前，临床上治疗放射性食管炎的原则为收敛、消炎、保护食管黏膜的修复及止痛、营养支持等。一般对于放射性食管炎患者应用盐水或者碳酸氢钠液漱口，口服黏稠的利多卡因黏膜麻醉或硫糖铝混悬液保护食管黏膜等对症治疗，或多种西药联合应用，如以生理盐水加入庆大霉素、地塞米松、利多卡因等自制的口服液。然而，这仅能缓解症状，并不能达到治愈的效果[6]。应用激素虽可有效缓解食管黏膜水肿，减轻部分症状，但其不良反应也较明显，如免疫功能抑制、加重或诱发感染、菌群失调、停药后反跳等，且远期疗效欠佳[6]。因此，国内外学者开展多项关于防治放射性食管炎的药物研究。

康复新液是美洲大蠊干燥虫体提取物，可通利血脉、养阴生肌。马氏等[7]研究发现，与单纯放疗比较，放疗加用康复新液虽未能提高放疗疗效，但能减轻放疗反应，提高生存质量。本研究对照组选取康复新液，可以充分检验复方苦参注射液的临床效果。

中医认为，放射线为火热邪毒，可耗气伤阴，损伤机体津液。其对肿瘤组织以毒攻毒具有治疗作用的同时，对正常组织有较重的灼伤。目前，中医治疗放射性食管炎多采用清热解毒、养阴生津、清热祛湿、活血化瘀等方法[8]。由于中医药在防治放射性食管炎的同时，又能针对肿瘤本身进行辨证施治，从而达到改善临床症状、提高生活质量、延长生存期的目的，具有明显的优势[9]。中药治疗食管炎相关的基础研究也有一定的进展，如Lu JZ等[10]建立放射性食管炎大鼠模型，发现中药竹叶石膏汤可以抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β及IL-8等炎性细胞的生成及释放，从而预防放射性食管炎的发生。

苦参性味苦寒，具除湿清热之功，《神农本草经》将其列为中品，主治“心腹结气，癥瘕积聚”等。复方苦参注射液是由苦参、白土苓2味药经提取加工精制而成的纯中药制剂，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛之功效。现代研究表明其具有抗肿瘤、抗炎、镇痛、提高机体免疫力等多种药理作用，临床上广泛用于恶性肿瘤的辅助治疗[11]。在联合放疗方面，闫氏等[12]研究发现，复方苦参注射液可促使细胞进入S期，使Ⅱ型细胞抗放射性作用增强，减轻射线对肺部的损伤；且复方苦参注射液具有较强的抗癌作用，能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化和促凋亡，对正常的细胞不产生破坏作用，并对B淋巴细胞和T淋巴细胞的免疫功能有增强作用，因此与放疗合用具有增效减毒作用。

复方苦参注射液还具有明显的镇痛作用。Yanju B等[13]对2010-2012年发表的7项涉及521例骨转移癌患者的随机对照研究综合分析发现，相比传统的放疗及双膦酸盐治疗，复方苦参注射液可以在一定程度上止痛及提高KPS评分，改善患者生活质量，并且恶心、呕吐等消化道反应及粒细胞下降等血液系统毒性反应轻微，安全可靠。海氏等[14]用荷瘤小鼠进行基础研究发现，复方苦参注射液具有明显的镇痛和止血作用，并能明显延长荷瘤小鼠的耐缺氧时间和低温水中的游泳时间，提示复方苦参注射液可增强荷瘤小鼠机体抗应激能力，这为复方苦参注射液在临床上用于治疗癌性疼痛、提高癌症患者的生存质量提供了可靠的实验依据。

由于食管癌本身一定程度上影响吞咽，加上放射性食管炎的黏膜反应引发疼痛不适，放疗过程中很多患者如果不能满意止痛，甚至无法饮水及服药。因此，本研究止痛药物初始选择对胃肠道黏膜刺激性小的塞来昔布胶囊，如果达最大推荐剂量（400 mg/d）仍不能满意止痛，则更换为不需口服的麻醉性镇痛药物芬太尼透皮贴剂改善症状，减少经口腔摄入的痛苦。研究发现，放疗同步使用复方苦参注射液，减少了因缓解放射性食管炎使用的芬太尼透皮贴剂用量，减少了止痛药物相关便秘、嗜睡、恶心呕吐等不良反应，提高了放疗的依从性。

综上所述，食管癌放疗期间同步应用复方苦参注射液，可在一定程度上推迟放射性食管炎的发生，降低放射性食管炎的级别，并能有效缓解疼痛，减少止痛药物用量，从而保障放疗的顺利进行。

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（收稿日期：2014-06-08）

（修回日期：2014-07-14；编辑：蔡德英）

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