胃原发性神经内分泌肿瘤18例临床病理分析
[摘要] 目的 分析并总结胃原发性神经内分泌肿瘤（NET）的临床病理特点。 方法 回顾性分析18例胃原发性NET的临床与病理资料。 结果 胃原发性NET的主要症状为上腹部不适、隐痛，部分伴有黑便。18例胃原发性NET中，NET 14例，NEC 3例，MANEC 1例。突触素（Syn）和嗜铬粒素A（CgA）在低级别肿瘤中呈弥漫性强阳性表达，高级别肿瘤则阳性表达较弱。 结论 胃原发性NET病理诊断主要依靠镜下观察和免疫组织化学技术，正确的病理分型对治疗和预后评估有指导意义。
[关键词] 胃原发性肿瘤；神经内分泌肿瘤；临床病理分析
[中图分类号] R36 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）07（c）-0106-02
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身许多器官和组织，其中以胃肠胰NET最常见，Yao等[1]研究发现NET的发病率近年来有上升的趋势。本研究对发生于胃的18例NET患者进行分析，探讨胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine tumor，GNET）的病理特征及鉴别诊断方法，旨在提高对该病的认识。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集云浮市新兴县人民医院病理科2005年7月～2012年12月18例胃原发性NET病例资料，包括原始取材记录、HE切片、免疫组织化学技术染色切片和原病理诊断资料，其中，后期肿块切除手术病理资料6例。所有病例资料中，男8例，女10例，中位年龄55岁，随访时间6个月～6年。
1.2 方法
所有标本经4%的甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋切片，HE染色和免疫组织化学技术染色，免疫组织化学技术采用PV-7000二步法，DAB显色，突触素（synaptophysin，Syn）、嗜铬粒素A（chromaffin granule A，CgA）和Ki-67等试剂均购自北京中杉金桥生物技术公司。Syn、CgA阳性细胞胞质呈黄色颗粒状，Ki-67为细胞核阳性表达，设阳性和阴性对照，光学显微镜下观察组织学和免疫组织化学染色结果。通过门诊复诊、电话及邮件等方式随访。
1.3 分类标准
根据2010年WHO新的分类方法将胃肠NET分为3类：①NET，根据核分裂象与Ki-67指数分为NET 1级和NET 2级；②神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），根据细胞形态大小分为大细胞NEC和小细胞NEC；③混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC），要求每种肿瘤成分不少于30%[2]。
2 结果
2.1 临床特点
患者临床症状相似，主要为上腹部不适、隐痛，部分伴有黑便。发生部位：贲门1例，胃底6例、胃体6例，胃窦幽门部5例。肿瘤大小：手术切除病理资料6例中，肿瘤直径为1.0～11.0 cm。肿瘤巨检：隆起型11例、局限溃疡型3例、浸润型4例。
2.2 光学显微镜观察结果
本研究中NET 14例，其中，男性5例，女性9例；镜下肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞质中等量，核圆较深染，染色质分面均匀，无明显核仁，细胞排列可呈实心巢状、结节状、菊形团状等，核分裂象少见，无坏死。NEC 3例，其中，男性2例，女性1例；小细胞NEC 2例，镜下肿瘤细胞小或中等大，像淋巴细胞，大小约为成熟淋巴细胞的2倍，胞质少，弥漫性或成巢状生长，核染色质均质细腻，核分裂象常见，灶状坏死，胃镜钳取检标本常被挤压变形；大细胞NEC 1例，肿瘤由大细胞组成，胞质丰富，核空泡明显，核仁突出，可见局部坏死。MANEC 1例，男性，镜下见神经内分泌成分为小细胞NEC，腺癌成分为管状腺癌，每种成分超过30%。
2.3 免疫组织化学技术染色结果
18例胃原发性NET中Syn和CgA均呈阳性表达，低级别NET呈弥漫性阳性表达，高级别NET阳性表达相对较弱，Ki-67在小细胞NEC中高表达（>60%+）。
3 讨论
NET是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，包含了由高分化到低分化的肿瘤谱系[3]。近年来，GNET的发病率逐年升高，占整个消化道NET的11%～41%。冯强等[4]报道，NET患者在女性中居多，而男性NEC发病率更高，本组NET和NEC患者中男、女比例分别为1∶1.8和2∶1，与报道相似。
GNET作为一个谱系，其发生发展是一个复杂的过程，组织学上由高到低，生物学行为上由倾向于良性到恶性，在同一肿瘤中其内分泌细胞会出现不同分化。多数低级别NET生长非常缓慢，如果发生转移，通常局限于局部淋巴结和肝脏中，出现转移并不影响长期生存。NET 2级肿瘤可能是一组多相性的肿瘤，这样可以解释其在不同的研究中具有不同的预后[5]。而高级别NET（包括NEC和MANEC）预后普遍较差，淋巴结转移率高，脉管内癌栓发生率高，即便进行规范的根治及淋巴结清扫，术后总体生存期仍然较短。GNET的预后与诸多因素有关，因此，2010年WHO分类中，病理专家推荐病理报告中必须包括标本类型、肿瘤部位、大小和数目、浸润深度和范围、脉管和神经受累及情况、核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数、神经内分泌标志物（Syn与CgA）、切缘情况、淋巴结转移情况等，以供肿瘤分期与预后参考。本组14例低级别NET患者随访6个月～6年均存活，而4例高级别NET患者中，3例术后2年内死亡，1例术后5个月见肺转移灶。以往的病理报告中，未要求对核分裂象数和Ki-67阳性指数作评估，本组实验证实，两者评估值越高，预后越差。
胃镜检查是发现GNET的重要手段，足够量的活检取材有助于提高确诊率[6]。部分大细胞NEC镜下特点与低分化腺癌难以区分，易被误诊为分化差的胃腺癌；胃镜钳取样标本容易挤压变形，导致部分小细胞ENC易与淋巴瘤相混淆。本组有1例大细胞NEC，最初诊断为低分化腺癌，1例小细胞ENC最初诊断为非霍奇金淋巴瘤，经免疫组织化学技术Syn和CgA染色阳性后确诊为NEC。因此，免疫组织化学技术在具有腺样结构的大细胞NEC和小细胞为NEC的鉴别诊断中作用巨大，对指导治疗与预后判断有重要意义，是目前明确诊断不可缺少的辅助检查方法。
综上所述，胃原发型NET在临床表现方面较其他常见胃肿瘤无特异性，诊断与鉴别诊断主要依靠病理形态和免疫组织化学技术，正确的病理分型对治疗和预后评估均有指导意义。
[参考文献]
[1] Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after"carcinoid"：epidemiology of and prognostic factors for neuroen docrine tumors in 35，825 cases in the United States[J].J Clin Oncol，2008，26（18）：3063-3072.
[2] 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[J].中华病理学杂志，2011，40（4）：257-262.
[3] Bordi C，Yu JY，Baggi MT，et al.Gastric carcinoids and their precursor lesions.A histologic and immunohistochemical study of 23 cases[J].Cancer，1991，67（3）：663-672.
[4] 冯强，郑朝旭，冯晓莉，等.胃神经内分泌肿瘤临床病理特点及预后分析[J].中国普通外科杂志，2012，21（6）：704-708.
[5] 李强，黄波.胃神经内分泌肿瘤临床病理分析[J].当代医学，2011，17（6）：33-34.
[6] Ruszniewski P，Delle Fave G，Cadiot G，et al.Well-differentiated gastric tumors/carcinomas[J].Neuroendocrinology，2006，84（3）：158-164.
（收稿日期：2013-04-12 本文编辑：袁 成）
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