调强放疗联合高强度聚焦超声热疗治疗局部晚期胰腺癌的临床疗效
摘要：目的 探讨调强放疗（IMRT）联合高强度聚焦超声热疗治疗局部晚期胰腺癌的疗效及副反应。方法 2008年10月～2011年9月对45例Ⅲ、Ⅳa期胰腺癌患者进行调强放疗，1次/d，5次/w，高强度聚焦超声热疗，隔日1次，共3～6次。评估肿瘤的缓解率，1年和2年生存率，临床受益率及副反应。结果 总有效率（CR+PR）分别为73.3%，中位生存期14.2个月，1、2年生存率为53.3%、26.7%，毒副作用：白细胞减少、恶心呕吐。结论 调强放疗联合高强度聚焦超声热疗对局部晚期胰腺癌有一定疗效，副作用少，值得进一步研究。
关键词：局部晚期胰腺癌；调强放疗；高强度聚焦超声热疗
胰腺癌是一种预后差，恶性程度极高的肿瘤，约占恶性肿瘤发病率的1～2%[1]，晚期患者平均生存时间仅4～6个月。不能手术切除但暂时无远处转移的局部晚期胰腺癌占晚期胰腺癌的40%左右[2]，而对于该部分患者治疗目前国内外均无统一方案。从2008年6月～2012年6月我院采用调强放疗（MIRT）联合高强度聚焦超声热疗治疗局部晚期胰腺癌45例，现报告如下：
1资料与方法
1.1一般资料 45例局部晚期胰腺癌，卡氏评分均≥60分，11例经外科剖腹探查不能手术，活检病理，3例经穿刺细胞学检查，均确诊为腺癌。31例经CT或经内镜逆行胆胰管造影（ERCP）和典型病史和症状作出临床诊断。其中胰头癌39例、胰体尾癌6例，按AJCC胰腺癌临床分期标准判断：Ⅲ期36例、Ⅳa期9例，置放胆道内支架进行胆道减压4例。
1.2方法
1.2.1 IMRT治疗方法 ①扫描定位：CT定位前禁食6h，在GEBrightspeed4排螺旋CT机下将患者固定在体部负压袋上，仰卧位，双手交叉上举置于前额部，抽真空，做皮肤标记点，在患者体表与体模标记相对位置，行增强CT扫描，隆突水平至髂前上嵴水平，病变区域上下各扫描15层，层厚2.5mm。②勾画靶区：采用美国VarianEclipse10.0三维治疗计划系统设计放射治疗计划，将图像信息输入计划系统，勾画出肿瘤临床靶体积（CTV）和计划靶体积（PTV），并勾画周围的重要器官，如胃、双肾、肝脏、十二指肠、照射范围内的小肠，结肠（需勾画到PTV最上层的上两层）和脊髓。三维重建显示肿瘤的部位、形状和大小，临床靶区体积（CTV）范围包括原发灶（CTV-1）和区域淋巴结CTV-2，研究显示胰腺可随呼吸运动上下移动2.4cm，因此CTV每层向冠状轴（x）矢状轴（y轴）外放10mm，长轴（z轴）外放20mm为PTV。③计划设计：根据靶体积形状，大小设7～9个适形野照射，95%等剂量曲线包括PTV，1.8～2Gy/F，5F/W，50Gy后针对CTV-1放10mm加量10～16Gy。④计划优化：通过PVH图进行，95%等剂量曲线覆盖PTV，PTV内部剂量差异为±5%，PTV内组织最高受量不超过处方剂量10%；60%肝脏接受的最大剂量≤30Gy；双肾D33%≤15～25Gy，平均剂量≤15Gy；小肠D50%<20～30Gy，Dmax≤45～50Gy，十二直肠Dmax≤45～50Gy。⑤计划验证与实施：CT扫描图像与计划图像配准，误差≤3mm，用调强验证系统进行剂量验证，通过Varian23EX加速器多叶光栅技术实施调强放射治疗。
1.2.2高强度聚焦超声热疗（HIFU）采用北京源德生物医学工程有限公司生产的FEP-BYO2G型高强度聚焦超声治疗机对肿瘤靶组织进行超高温（70℃～100℃）热疗。患者平卧，机载B超确定癌灶部位、大小、获得满意的治疗前成像，使发射中轴线通过肿瘤治疗中心，一次治疗层数为2～3层，输入治疗参数后计算机自动执行计划，治疗全过程实时临控。治疗时间40～50min/次， 隔日1次；治疗次数视病灶大小而定，一般3～6次，平均4次。
1.2.3梗阻性黄疸处理 39例中，4例胰头癌伴梗阻性黄疸，置入胆道支架内引流，然后在继续完成治疗计划方案。
1.3指标测评 采用临床受益反应（clinical benefit response，CBR）标准，对疼痛、体力状况及体重改变做出综合评估。①止痛有效：疼痛评分降低50%以上或止痛药用量减少50%以上至少持续4w；无效：疼痛较基线加重；稳定：有效和无效之间的状态。②KPS评分有效：KPS改善至少20分以上持续4w；无效：较基线恶化20分以上；稳定：有效和无效之间的状态。③体重改善有效：体重增加（非体液潴留）≥7%，体重无变化为稳定，体重较基线减轻为无效。上述1项有效，其他2项稳定为有效，3项全部稳定为稳定，任何1项无效即为无效。
1.4近期疗效：治疗结束后2个月进行近期疗效评价。疗效评估依据WHO实体肿瘤客观疗效评价标准，放疗副反应根据RTOG急性放射性损伤分级标准评分。治疗后每2个月影像随访。治疗前，治疗后2个月检查血清CA199水平，参照Gllibter分级法19将其分为四个水平：CA199下降>75%为CR；CA199下降25%～75%为PR；CA199下降25%～无变化为SD；CA199升高为PD。
1.5统计学分析 采用SPSS13.0统计软件处理。
2结果
2.1随访情况 随诊截止2011年12月，中位随访时间为13.8个月（5.6～38个月），全组患者无1例失访，随访率100%。
2.2临床受益率 有效率、稳定率和无效率分别为73.3%，13.3%和13.3%。疼痛评分降低为最高80%（36/45），36例患者止痛药物的使用减少或疼痛程度降低均超过50.0%。疼痛评分改善≥50%所需时间为5～26d（中位时间13d），改善持续时间为90～340d（中位时间310d）。
2.3近期疗效 PR33例，SD9例，PD3例，总有效率（CR+PR）为73.3%。疾病控制率（CR+PR+SD）为93.3%。
2.4CA199缓解率 CA199的CR、PR缓解率为20%、60%。
2.5毒副反应 治疗过程中均有不同程度厌食伴体重减轻以及恶心、腹胀等症状，经对症治疗后缓解，2级呕吐等胃肠道反应，1例出现消化道出血，5例出现白细胞减小，其中Ⅰ级3例，Ⅱ级2例，经药物治疗后治愈。
2.6转移情况 肝脏转移率26.7%（12/45），淋巴结转移部位主要为腹腔主动脉干组淋巴结40%（18/45），肠系膜根部组淋巴结和腹主动脉周围淋巴结33.3%（15/45）。
2.7生存率：1、2年生存率53.3%、26.7%。中位生存期为14.2个月。
3讨论
胰腺癌治疗目前国内外均无统一方案，单药吉西他滨作为晚期胰腺癌的一线标准治疗药物[3，4]，但未能显著延长患者生存期，单纯常规放疗疗效差，，联合化疗优于单药，毒副反应大，疗效仍存在争议。
胰腺周围存在胃、小肠、肾、肝脏等器官器官耐受性较低，而胰腺放射敏感性较低，需70Gy或以上剂量才能彻底杀灭肿瘤细胞[5]，故常规体外放射治疗效果不理想，提高病变照射剂量对肿瘤局部控制是有利的。
调强放射治疗为非共面，多角度，聚焦照射，并且可调节肿瘤内的剂量强度，使肿瘤接受较高剂量放疗的同时，肿瘤边缘剂量锐减，使高剂量区的剂量分布与靶区实际形状相适形，在尽可能保护正常组织的同时明显提高肿瘤的剂量，较常规的放射治疗副反应低。腹部常规放射治疗剂量为50Gy，本研究肿瘤剂量在60Gy以上，也未发现严重的毒副反应。本方案治疗局部晚期胰腺癌与文献报道的同步放化疗方案相比，副作用明显减少[6]。
高强度聚焦超声热疗通过超声聚焦加热，使病灶局部温度达70℃～100℃，使病灶变性坏死，蛋白质凝固，并干扰DNA复制等，从而使肿瘤细胞凋亡，直接杀伤肿瘤细胞。目前使用的无论高能X线属低线性能量传递射线，对G1、M期敏感。但肿瘤内存在的乏氧细胞，G0期，S期细胞对此种低LET射线不敏感，但对热敏感，对X线最抗拒DNA合成后期（S后期）是对加热治疗最敏感时期，肿瘤细胞将被选择性的杀死，故加温治疗与放疗配合不仅可相对克服低LET射线缺点，而且能起到良好的协同増敏作用，又弥补了放疗的不足。
临床受益反应有效率、稳定率分别为73.3%，13.3%，疼痛评分降低最高达80%，故调强放射治疗联合高强度聚焦超声热疗治疗，较好地改善了局部晚期胰腺癌症状体征，提高了患者生活质量。
调强放射治疗联合高强度聚焦超声热疗治疗局部晚期胰腺癌，中位生存期14.2月，1、2年生存率为53.3%，26.7%，优于文献报告[7]。说明调强放疗联合高强度聚焦超声热疗较好地控制胰腺癌病灶，提高了局部控制率，延长了部分患者的生存期，CA199缓解率提高，也提示本研究对控制原发灶具有重要作用。不失为晚期胰腺癌的有效治疗方法之一。
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编辑/王海静