阿瑞匹坦联合阿扎司琼、地塞米松预防顺铂引起呕吐的临床观察
【摘要】 目的：觀察阿瑞匹坦联合阿扎司琼和地塞米松预防顺铂化疗引起呕吐的疗效和不良反应。方法：选取2016年1月-2018年6月泰州市第四人民医院肿瘤内科收治的86例肺癌患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，各43例，均接受含顺铂方案的化疗。对照组采用阿扎司琼联合地塞米松止吐，治疗组在对照组基础上加用阿瑞匹坦。主要研究终点是两组的呕吐完全缓解率，次要研究终点是急性呕吐完全缓解率、延迟性呕吐完全缓解率、首次呕吐时间和不良反应发生率。结果：治疗组的呕吐完全缓解率为76.7%，高于对照组的46.5%，差异有统计学意义（字2=8.310，P=0.004）；治疗组急性呕吐的完全缓解率为86.0%，高于对照组的62.8%，差异有统计学意义（字2=6.108，P=0.013）；治疗组延迟性呕吐的完全缓解率为81.4%，高于对照组的58.1%，差异有统计学意义（字2=5.513，P=0.019）。治疗组首次呕吐时间较对照组推迟，差异有统计学意义（P<0.05）。两组的便秘、食欲减退、腹胀、乏力、头晕等不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：阿瑞匹坦联合阿扎司琼和地塞米松可以减少顺铂化疗引起的呕吐，且耐受良好。
【关键词】 阿瑞匹坦； 顺铂； 化疗； 呕吐
【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and adverse reaction of Aprepitant combined with Azasetron and Dexamethasone in the prevention of vomiting induced by Cisplatin.Method：86 patients with lung cancer treated in medical oncology of Taizhou Fourth People’s Hospital were selected from January 2016 to June 2018.They were divided into control group and treatment group，according to random number table，43 cases in each group，all treated with Cisplatin.The control group was treated with Azasetron and Dexamethasone，the treatment group was treated with Aprepitant combined with Azasetron and Dexamethasone.The primary endpoint was the complete response of vomiting in two groups，the secondary endpoint were complete response of acute vomiting，delayed vomiting，time of first vomiting，and incidence of adverse reactions in two groups.Result：The complete remission rate of vomiting in the treatment group was 76.7%，higher than 46.5% in the control group，the difference was statistically significant（字2=8.310，P=0.004）.The complete remission rate of acute vomiting in the treatment group was 86.0%，higher than 62.8% in the control group，the difference was statistically significant（字2=6.108，P=0.013）.The complete remission rate of delayed vomiting was 81.4% in the treatment group，higher than 58.1% in the control group，the difference was statistically significant（字2=5.513，P=0.019）.The first vomiting time of treatment group was delayed compared with control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Comparison of the incidence of adverse reactions such as constipation，anorexia，abdominal distension，fatigue，dizziness between the two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.
Conclusion：Aprepitant combined with Azasetron and Dexamethasone can reduce the vomiting induced by Cisplatin and is well tolerated.
【Key words】 Aprepitant； Cisplatin； Chemotherapy； Vomiting
First-author’s address：Taizhou Fourth People’s Hospital，Taizhou 225300，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.010
化疗是恶性肿瘤的治疗方法之一，呕吐是常见的化疗不良反应[1]。呕吐对患者接受化疗产生明显的负面影响，降低其对化疗的依从性，严重时甚至终止化疗。顺铂是具有高度催吐风险的化疗药物，呕吐发生率>90%[2]。阿瑞匹坦是第一个被批准的NK-1受体拮抗剂，通过与中枢和外周神经系统中的NK-受体高选择性的结合，拮抗P物质，发挥止吐作用，2013年被中国国家食品药品监督局批准国内上市。2014年发表了阿瑞匹坦在中国人群中的第一个Ⅲ期临床随机对照试验[3]。临床研究中顺铂一般一次大剂量给药，国内一些医疗机构将一次用量分为3 d给药，总量不变，疗效不变，副作用减轻[4-5]。本研究在阿扎司琼联合地塞米松常规止吐的基础上加用阿瑞匹坦，观察疗效和不良反应，现报告如下。
1 資料与方法
1.1 一般资料 选择2016年1月-2018年6月泰州第四人民医院肿瘤内科收治的肺癌患者86例。其中男60例，女26例，年龄42～70岁。纳入标准：组织病理学或细胞学确诊恶性肿瘤；预计生存期>3个月；ECOG评分为0～2分；血常规、肝功能、肾功能、心电图正常；依从性好。排除标准：开始化疗前24 h出现呕吐的患者；有症状的颅内转移的患者；有其他引起呕吐的疾病（消化道溃疡、胃肠道梗阻）的患者。按照随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，各43例。本研究经本院伦理学委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 化疗方案 采用含顺铂的两药联合方案。顺铂（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20040812）75 mg/m2，静滴，分为3 d给药。其他化疗药物包括吉西他滨（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20030104）1 000 mg/m2，静滴，d1、8；培美曲塞（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20051288）500 mg/m2，静滴，d1。21 d为1个周期。
1.2.2 止吐方案 对照组予阿扎司琼（生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20113055，H20163211）10 mg，静滴，1次/d，d1～3；地塞米松（生产厂家：金陵药业股份有限公司，批准文号：国药准字H32021839）5 mg，静推，1次/d，d1～3；醋酸地塞米松（生产厂家：上海信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020793）4.5 mg，口服，1次/d，d4、5。治疗组在此基础上加用阿瑞匹坦（生产厂家：美国Merck Sharp & Dohme Ltd，注册证号H20130545，H20150379） 口服，1次/d，125 mg，d1（化疗前1 h），80 mg，d2、3。顺铂联合培美曲塞，予地塞米松预处理，地塞米松用法改为为醋酸地塞米松4.5 mg口服，2次/d，d0～2，4.5 mg口服，1次/d，d3～5。
1.3 观察指标 通过每日查房观察和记录化疗5 d内患者每天呕吐情况，出现的不良反应。化疗诱发的呕吐可分为急性和延迟性。急性呕吐是指化疗24 h内出现的呕吐，延迟性呕吐是指化疗24 h后出现的呕吐
1.4 疗效评价标准 主要研究终点是化疗所致呕吐的完全缓解率。完全缓解定义为化疗后没有呕吐和需解救治疗的干呕。次要研究终点是急性呕吐完全缓解率、延迟性呕吐完全缓解率、首次呕吐时间和不良反应的发生率。首次呕吐时间采用Kaplan-Meier曲线。
1.5 统计学处理 采用IBM SPSS 24.0进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，首次呕吐时间采用Kaplan-Meier曲线，Log Rank法检测。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组止吐效果比较 治疗组的呕吐完全缓解率为76.7%，高于对照组的46.5%（字2=8.310，P=0.004），见表2。治疗组急性呕吐的完全缓解率为86.0%，高于对照组的62.8%（字2=6.108，P=0.013），见表3。治疗组延迟性呕吐的完全缓解率为81.4%，高于对照组的58.1%（字2=5.513，P=0.019），见表4。
2.3 两组不良反应发生率比较 两组的便秘、食欲减退、腹胀、头晕发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。
2.4 两组首次呕吐时间比较 治疗组的呕吐完全缓解率为76.7%，首次呕吐时间为（99.023±5.956）h，对照组的呕吐完全缓解率46.5%，首次呕吐时间为（72.674±7.504）h，治疗组较对照组首次呕吐的发生时间推迟（字2=8.620，P=0.003），见图1。
3 讨论
依据2017年全国肿瘤登记中心收集的资料分析，我国肺癌的发病率和死亡率位居第一[6]。化疗在肺癌的综合治疗中占据重要地位。NCCN、CSCO指南推荐含铂双药方案化疗。顺铂因骨髓抑制的副作用小，受到国内医疗机构的偏爱，但严重的呕吐反应也限制了它的应用。5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松作为常规止吐治疗，临床上已广泛应用。阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗剂，2013年
国内上市，目前不在医保，临床使用率低[7-10]。2015NCCN指南推荐联合阿瑞匹坦预防高度致吐方案化疗[11]。顺铂为高度致吐药物，国外一般一次大剂量给药，阿瑞匹坦预防顺铂分次给药的研究不多[12-14]。
化疗所致的恶心呕吐（CINV）目前认为与神经递质5-羟色胺（5-HT）、P物质、大麻素、多巴胺、乙酰胆碱等相关。5-羟色胺在急性呕吐中发挥重要作用。P物质在急性和延迟性呕吐中发挥重要作用。化疗药物刺激胃和小肠黏膜细胞释放神经递质，通过肠壁的迷走神经和神经传入纤维将信号传入脑干呕吐中枢，或者间接通过化学感受器触发区（CTZ）启动呕吐反射引起呕吐。阿瑞匹坦为NK-1受体拮抗剂，通过与中枢和外周神经系统中的NK-受体高选择性的结合，拮抗P物质，发挥止吐作用。阿扎司琼为5-HT3受体拮抗剂，通过与消化道黏膜的5-HT3受体结合发挥止吐作用。地塞米松主要以强大的抗炎作用防治延迟性呕吐[2]。
阿瑞匹坦联合阿扎司琼和地塞米松预防顺铂化疗所致呕吐的研究显示疗效与国际两项Ⅲ期临床随机对照研究结论相当[15-16]。本研究结果显示，治疗组患者的呕吐完全缓解率、急性呕吐完全缓解率、延迟性呕吐完全缓解率均明显高于对照组（P<0.05）。
文献[3]研究显示，阿瑞匹坦与地塞米松和格拉司琼三药联合预防大剂量顺铂所致的恶心呕吐，与对照组地塞米松和格拉司琼相比，急性呕吐完全缓解分别率为79.4%和79.3%（P=0.942），迟发性呕吐完全缓解率分别为74%和59%（P<0.001），急性呕吐的完全缓解率无改善。
文献[17]研究显示，阿瑞匹坦联合托烷司琼和地塞米松预防化疗药物分次给药，与对照组托烷司琼联合地塞米松相比，呕吐的完全缓解率分别为83%和53.1%，急性呕吐的完全缓解率分别为94.3%和75.5%，延迟性呕吐的完全缓解率分别为84.9%和49%，治疗组均明显改善（P<0.05）。
文献[18]研究显示，阿瑞匹坦联合地塞米松及昂丹司琼预防妇科肿瘤患者含顺铂化疗引起的呕吐的临床观察，大剂量顺铂1 d给药的完全缓解率为78.8%，急性期完全缓解率92.3%，延遲期完全缓解率84.6%，顺铂5 d给药的完全缓解率为83.3%，急性期完全缓解率为100%，延迟期完全缓解率为83.3%。
不同的研究，急性呕吐的缓解率有差异。差异的原因可能为顺铂使用的方法不同所致。文献[3]研究显示，顺铂采取了大剂量1 d给药的方法，在李全福等[17]的前瞻性对照研究中，顺铂采取了3 d的给药方式，在张乃怿等[18]的前瞻性研究中，顺铂采取了5 d的给药方式。顺铂不同的给药方式，总的剂量强度不变，但在不同的时间窗顺铂的剂量强度不一致，可能导致结果的不同[19]。
本研究结果显示，治疗组患者的便秘、食欲减退、腹胀、头晕的发生率均较对照组升高，乏力较对照组下降，但差异均无统计学意义（P>0.05），与文献[3，17]报道一致。
本研究治疗组与对照组相比，依据Kaplan-Meier曲线可见首次呕吐时间明显延迟，含阿瑞匹坦的联合方案不但降低了呕吐的发生率，还推迟了呕吐的发生时间[17，20]。
综上所述，阿瑞匹坦联合阿扎司琼和地塞米松的三联方案预防顺铂分次给药化疗可以提高止吐效果，且耐受良好，值得临床推广。
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