原发性肝癌超声引导介入治疗的现状与进展

原发性肝癌是全球常见的难治性恶性肿瘤之一,目前治疗肝癌的传统方法主要有手术、放疗、化疗等,其中肝癌切除术仍是治疗肝癌的最佳手段,但仅约20%的患者适合手术,且对于微小转移灶清除及术后复发也不能得到满意解决,而化疗与放疗均不能达到较理想目的。随科技的发展,微创靶向治疗已成为21世纪治疗肿瘤的主导方向,其中超声引导介入治疗肝癌已取得了显著的进展,成为临床非手术治疗领域中不可缺少的新技术^[1]。本文就国内外肝癌超声引导介入治疗的现状与进展作一综述。

1 原发性肝癌超声介入治疗的目标及优势

尽可能杀灭全部或大部分癌灶的肿瘤细胞,保护肿瘤周围正常组织器官的功能完整性,达到根治或姑息水准;同时尽量减少患者痛苦,提高生活质量,延长生存期。其优势有：①创伤小,患者恢复快;②适时引导、定位准确、靶向性高,并发症少而轻;③操作治疗及随访复查简单、经济实惠;④对小肝癌及部分中期肝癌可达到根治效果, 对晚期肝癌则可减轻肿瘤负荷;⑤联合应用传统疗法,可进一步提高疗效。

2 原发性肝癌超声介入治疗的方法

当前超声介入治疗肝癌的方法已有10余种,据其机理可分为两大类:肿瘤间质内与肿瘤血管内超声介入疗法。

2．1 肿瘤间质内超声介入疗法

2．1．1 超声引导下局部注射治疗 指在超声引导下将注射剂注入肿瘤内,通过化学或物理效应使肿瘤坏死。目前临床使用的注射剂多为无水乙醇、乙酸、化疗药物、鱼肝油酸钠及生物制剂等^[2]。其中超声引导下无水酒精注射(PEI)与乙酸注射(PAI)是常用疗法。①自1983年杉浦等首先报道应用PEI治疗小肝癌成功后,迄今已在临床广泛应用,PEI机制是主要通过细胞的脱水及蛋白质的变性作用,部分通过血栓栓塞作用破坏肿瘤组织。该法用于<3 cm左右的小肝癌,尤适用于对严重的肝硬化,或心、肝、肺、肾功能不全,或肿瘤位置不当,或因病灶多发不宜切除者可取得满意的疗效,但PEI如何更彻底地杀死肿瘤细胞,尤其是大、中肿瘤边界的残存癌细胞及控制肿瘤复发等有待进一步研究；②1994年Ohnishi等首先报道应用PAI治疗肝癌取得良好的效果,PAI机制是利用乙酸不仅可使蛋白质干燥,且能溶解脂质和胶原,较之乙醇有着更强渗透肝癌组织中纤维膜和隔膜的能力。研究发现PAI引起的坏死范围比相同剂量PEI引起的坏死范围更大,故不少学者认为PAI较PEI为优；③超声引导下化疗药物注射疗法是根据肿瘤类型选择敏感化疗药物直接注入肿瘤内,在肿瘤内形成高的药物浓度而产生巨大的杀伤作用。但由于肝脏血供丰富,有肿瘤血管形成甚至有动静脉瘘存在,使得注射的药物呈一过性作用于肿瘤组织,而且多次应用后肿瘤细胞对化疗药还会产生耐药性。目前已选用一些缓释剂,以延长药物的作用时间并且定期更换注入药物种类。其应用前景有待进一步证实^[3]。

2．1．2 超声引导下射频消融治疗 1990年Mcgaha首先引入经皮射频消融肝癌概念,1995年Rossi等继而在动物实验的基础上报道了超声引导下射频(RF)治疗肝癌的经验。RF原理是通过产生热消融效应,使组织变得干燥,继而引起凝固性坏死。RF对于直径≤2 cm的肝癌结节,一次可以完成肿瘤灭活,肿块比较大时,可施行多次重叠消融以尽可能杀死全部癌细胞,且近来对超声消融治疗肝癌门静脉癌栓的有效性和可行性的研究结果显示,RF对消融癌栓、杀灭癌细胞仍具有积极作用,目前学者们普遍认为超声引导射频消融治疗肝癌疗效确切^[4]。

2．1．3 超声引导下微波固化治疗 经皮微波固化治疗(PMCT)主要利用微波辐射产生高温造成组织的凝固性坏死从而治疗肿瘤。Sato M等和董宝玮等研究总结盘形引导器,单次作用直径即可达6．0 ｃｍ的凝固区;而单电极作用范围可达3．7 ｃｍ×2．6 ｃｍ×2．6 ｃｍ,双电极直径亦可达6．0 ｃｍ。故根据肿瘤大小一次性导入单电极或双电极或多次进针多点组合,直径≤6．0 ｃｍ的单发结节,可以实现一次性原位整体灭活。梁萍等^[5]还将超声引导微波消融应用于治疗肝转移癌,也取得了令人满意的临床疗效,结果显示128例患者5年生存率高达31．89%,中位生存期为36．5个月,疗效显著。近年来,在微波高热凝固治疗肝癌的理论和技术日臻成熟。

2．1．4 超声引导下激光凝固治疗 超声引导下激光凝固治疗(ILP)其原理是经皮穿刺肿瘤插入光导纤维,将光能转变为热能被组织吸收,从而杀死癌细胞。Pacella等^[6]报道超声引导下应用Nd:YAG激光治疗30例直径0．8～3．0 ｃｍ和3．5～9．6 ｃｍ的肝细胞癌,结果显示小肝癌组100%(15/15例)肝癌完全坏死,无局部复发,3年累计生存率分别为92%、68%和40%;大肝癌治疗后ＣＴ显示肝癌缩小或稳定,1、2、3年局部复发率为7%。ILP的主要缺陷是光波在组织中传导有限,而且治疗中光纤周围组织可产生碳化,进一步阻止了光能量的传出。

2．1．5 超声引导下冷冻消融治疗 超声引导下冷冻消融治疗即应用超低温的冷冻源对肿瘤进行杀灭。目前,用以治疗肿瘤的冷冻机主要有氩氦冷冻机、液氮冷冻机、高压氧“冷刀”等。冷冻的范围与冷冻头有关,而直径8ｍｍ、长7 ｃｍ单针冷冻头插入冷冻,其冷冻柱最大直径可达6～7 ｃｍ。Dodd等^[7]报道12年的肝癌冷冻消融的结果,1年生存率为90%,3年为40%,5年为20%,107例平均生存38个月,生存最长的为12．5年。超声引导下冰冻消融治疗中应注意可能发生肝内出血、冰冻休克现象及治疗后的肾衰、败血症等。

2．1．6 经皮高强度聚焦超声疗法 高强度聚焦超声(High-Intensity Focused Ultra-sound,HIFU)是在常规超声引导下显示病灶,然后将高功率超声聚焦于病灶,使局部组织温度很快升高而发生凝固性坏死,而病灶周边区域由于超声强度较低,对组织不会产生明显的损害。HIFU破坏肿瘤细胞的机制尚未完全清楚,热效应和空化作用可能是主要机制,滋养血管破坏致缺血性坏死也可能导致肿瘤坏死。另外,超声破坏组织可能还包括自由基的产生,免疫功能的改变等。目前HIFU技术已较广泛应用于临床,并取得了良好的疗效^[8]。但HIFU技术在实际应用治疗肝癌时应进一步解决两个难点:其一是呼吸造成肝脏的移动,其二是肋骨对声能的反射和遮挡。

2．1．7 超声引导下粒子植入放射治疗 超声引导下将放射性核素准确导入肝癌内部,利用放射性核素衰变过程中释放的各种射线杀死肿瘤细胞。目前报道应用放射性核素微球种类较多,常用的是90Y-玻璃微球(90Y-GMS)和32P-玻璃微球(32P-GMS),放射性核素微球注入肿瘤后可发射纯β射线,β射线能量高且在病灶内有一定的穿透性,但射程短,故利于病灶的均匀照射而对病变外组织损伤小。Tian JH等^[9]报道用90Y-玻璃微球瘤内注射治疗27例肝癌和6例肝转移癌,90%的肿瘤体积缩小,8例经病理证实肿瘤完全坏死,疗效较为突出。超声引导下粒子植入放射治疗须警惕肝胃、肝肺等分流及骨髓抑制等并发症。

2．1．8 超声引导下电化学疗法 超声引导下电化学疗法又称直流电疗法,其治疗肿瘤的机理是通过直流电的电离作用,改变肿瘤组织生存内环境,使肿瘤细胞内代谢紊乱而达到治疗肿瘤的作用。此外,ECT还可能诱发机体免疫反应,增强抗肿瘤能力。

2．2 肿瘤血管内超声介入疗法

2．2．1 超声引导经门静脉栓塞/化疗 肝癌多由肝动脉和门静脉双重供血,肝动脉分支直接进入癌灶中心,而门静脉血供主要分布于肿瘤生长最活跃瘤周并以细小分支向瘤内渗入,因此经门静脉途径栓塞或化疗配合肝动脉介入治疗日益受到重视。吕明德等报告37例肝癌在超声引导下行无水酒精门脉栓塞,成功率76％,无异位栓塞及重要并发症。皮小兰等^[10]观察10例肝癌在超声引导下行门静脉留置导管持续注药化疗,癌灶均有缩小,其中6例合并门静脉癌栓,门静脉癌栓消失率为16．7%,缩小率为50%,效果令人满意。SPVE对术者的技术要求较高,且可引起严重肝功能衰竭,所以应用时应严格掌握手术指征。

2．2．2 超声引导经肝动脉栓塞化疗 肝癌多为富血供肿瘤,约85％来自肝动脉,因此肝动脉栓塞化疗治疗非常重要。肝动脉介入术常规在X光下进行操作,但沈理等^[11]开始探索在超声下行肝动脉栓塞化疗(CDU-TACE),选择穿刺肝癌患者直径2 mm以上肝内动脉分支均获得成功术,患者生存时期3～3个月,平均达7．5个月。

此外,随着超声联合微泡剂技术的研究发展,使得超声引导介入治疗从分子基因水平对恶性肿瘤细胞进行干预修饰成为可能。微泡可携带药物与基因准确作用于靶组织,提高传染效率,使药物与基因在局部高表达有效杀灭肿瘤细胞。当前,应用超声微泡造影剂的靶向治疗已成为肝癌的研究热点,且超声联合微泡剂技术在肝癌靶向治疗上的基础和临床研究已初步向人们展示出美好的前景^[12,13]。

3 展望

综上所述,原发性肝癌超声引导介入治疗与传统疗法相比,进一步扩大了肝癌治疗的适应证,为肝癌患者提供了广阔的治疗空间,且也有效地延长了相当部分患者的生存期,故因地制宜地采用各种综合治疗措施是保证肝癌治疗疗效地关键。我们相信随着各项理论和技术的不断完善,超声引导介入治疗必将在未来医疗中发挥更强大的作用传统疗法^[14,15]。

参考文献

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