早期乳腺癌保乳术后大分割放疗的研究

[摘要] 目的 探讨早期乳腺癌保乳术后大分割放疗的疗效、美容效果及不良反应。 方法 选择2006～2009年陕西省人民医院收治的早期乳腺癌保乳手术后患者69例，其中36例行大分割放疗（大分割组），两野切线全乳照射DT42.56 Gy，共16次，后续瘤床X线或电子线推量DT7.98 Gy，共3次，总疗程25～27 d；33例行常规分割放疗（常规组），两野切线全乳照射DT50 Gy，共25次，后续瘤床X线或电子线推量DT10 Gy，共5次，总疗程40～42 d。应用SPSS 16.0软件行Kaplan-Meier法计算局部复发率和生存率，Log-rank法检验差异。χ2检验比较两组资料一般情况、美容效果及不良反应。以P < 0.05为差异有统计学意义。 结果 中位随访时间为61个月，随访率为100%。两组5年生存率均为100%。大分割组和常规组局部复发率分别为0.0%、3.0%（χ2=0.28，P=0.600）。大分割组和常规组1级皮肤反应发生率分别为55.6%与51.5%（χ2=0.11，P=0.737），1级皮肤及皮下组织晚期反应发生率分别为13.9%与9.1%（χ2=0.06，P=0.806），1级白细胞减少发生率分别为8.3%与12.1%（χ2=0.02，P=0.903）。大分割组和常规组1、3、5年美容效果优良率分别为85.7%与84.8%（χ2=0.01，P=0.920）；88.2%与87.1%（χ2=0.02，P=0.889）； 87.1%与88.0%（χ2=0.01，P=0.919）。 结论 保乳术后大分割放疗的疗效与常规分割相似，美容效果相当且未加重皮肤反应。

[关键词] 乳腺肿瘤；保乳术；乳腺肿瘤/放射疗法；大分割；美容效果；不良反应

[中图分类号] R737.9；R730.55 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）08（c）-0017-04

过去10年中，欧美国家的保乳治疗已经成为早期乳腺癌的主要治疗方法。有研究者行前瞻性随机分组研究表明，早期乳腺癌保乳手术与根治术后的总生存率及远期无病生存率相近[1-2]。保乳治疗因保留乳房目前已成为早期乳腺癌的首选治疗方式，而放疗是乳腺癌保乳治疗的重要组成部分。因常规分割放疗疗程超过6周，过长的疗程会成为部分患者放弃保乳治疗的原因，也使部分接受保乳手术的患者放弃术后放疗。因此，改变传统照射模式的大分割照射因其缩短放疗疗程，近年来已成为保乳术后放疗研究的热点，并在欧美已得到较为广泛的的认可[3]。笔者采用大分割放疗，分析其疗效和美容效果及毒副作用，并与常规分割比较，现分析报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2006年1月～2009年12月陕西省人民医院收治行早期乳腺癌保乳手术后患者69例，年龄28～65岁，中位年龄49岁。所有患者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。将69例患者随机分组：大分割放疗组（大分割组）36例，常规分割组（常规组）33例。大分割组和常规组一般临床资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。大部分保乳治疗者采用美国NSABP推荐的两切口（肿瘤切除切口和腋窝解剖切口）。保乳手术包括肿瘤扩大切除和腋窝淋巴结清扫。前者指完整切除肉眼肿块及其周围1.5～3 cm，平均2 cm的正常乳腺组织。肿瘤若深在，还将正常的胸肌筋膜甚至连同部分胸肌一并切除，病理证实切缘无肿瘤残留。后者包括切除腋窝中、下组淋巴结。肿瘤切除后大多数放置4～6个银夹标记术腔边缘，为术后放疗定位提供参考。

1.2 入组标准

患者年龄28～65岁，接受保乳手术，经术后病理组织学证实为Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌，单发病灶且肿块≤3 cm；既往有胸壁放疗史、胶原性疾病及结缔组织病患者排除在外。6个周期环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶或紫杉醇联合蒽环类药物化疗结束3周后开始放疗。

1.3 CT模拟定位

所有患者均采用热塑体膜固定，仰卧位，患侧上肢外展上举，患侧乳腺外热塑体膜去掉以充分暴露乳腺，并在乳腺周围用铅丝标志（辅助勾画靶区），手术无银夹标志患者在乳腺术痕处放置铅丝标志。基于激光十字线在热塑体膜和患者体表放置Maker金属球标志。CT扫描机为 Siemens sensation 64，扫描范围从下颌骨至乳腺下缘下5 cm，在自由呼吸下扫描。

1.4放疗方法

将CT扫描图像传输至PHILIPS的Pinnacle3 8.0 version 治疗计划系统。放疗机为美国VARIAN公司生产的C-Series Clinac 21EX直线加速器。先全乳腺切线野照射，采用6MV-X线三维适形放疗，范围为术后完整的乳腺组织、胸肌间淋巴结和乳房下的胸壁淋巴引流区。射野外切野方向外放1.5 cm以防止放疗中乳腺肿胀移出于照射野外。两射野加楔形板以优化射野。完后续6MV-X线或电子线瘤床推量。瘤床根据手术银夹标志的术腔勾画（前界于术腔最前银夹，后界至术腔底边银夹，上界为CT扫描过程中首次出现银夹的层面，下界为银夹最后出现的层面，内外界以距离最远的银夹为准），无银夹标志参考术前肿瘤解剖位置及体表术痕标记的范围外放1～2 cm。如术后病理证实有腋窝淋巴结转移，还需照射患侧锁骨上下区，采用6MV-X线和（或）电子线，处方剂量设为95%的等剂量线，勾画键侧乳腺、双侧肺、心脏作为危机器官，设野时尽量避开间健侧乳腺、心脏、双侧肺。大分割组全乳2.66 Gy/次，共16次，DT42.56 Gy；瘤床2.66 Gy/次，共3次，7.98 Gy；均为1次/d， 5 d/周；腋窝淋巴结有转移者同时给予锁骨上下淋巴引流区照射2.66 Gy/次，共16次，DT42.56 Gy；共25～27 d完成。常规组全乳2.0 Gy/次，共25次，DT50 Gy；瘤床 2.0 Gy/次，共5次，10 Gy；均为1次/d，5 d/周，共40～42 d完成。腋窝淋巴结有转移者同时给予锁骨上下淋巴引流区照射2.0 Gy/次，共25次，DT50 Gy。整个疗程6周。

1.5 随访及观察指标

随访时间为放疗结束时及结束后3、6、12、24、36、48、60个月。观察指标包括局部复发、急性及晚期皮肤不良反应、血液学、心、肺不良反应以及美容效果。局部复发定义为包括乳腺及锁骨上下淋巴引流区照射野内的局部复发，根据临床查体及影像学检查结果确定诊断。不良反应按美国放疗肿瘤组织急性及晚期放射损伤分级标准定级。

1.6 美容评定标准

①优：患侧乳腺在大小、外形和质地上与健侧乳腺相比无差异或仅有微小差异，两乳头水平距离差异≤2.0 cm（乳头距锁骨的距离）。手感与对侧无明显差异。②良：患侧乳房与对侧乳腺在大小、外形稍有不同，有轻度不对称，两乳头水平距离差异>2.0 cm但≤3.0 cm（乳头距锁骨的距离）。 手感略差。③中：患侧乳房与对侧乳腺有明显的差别，两乳头水平距离差异> 3.0 cm（乳头距锁骨的距离）。 手感较差。患侧乳腺外形有明显变形，皮肤增厚，有明显的放射性皮肤改变，但还可接受。④差：患侧乳腺有严重回缩或严重纤维化。优良率=（优+良）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

应用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier法计算局部复发率和生存率，Log-rank法检验差异，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

截至2013年2月随访38～86个月，中位随访期为61个月。随访率为100%。

2.2 远期疗效

大分割组和常规组局部复发率分别为0.0%、3.0%（χ2=0.28，P=0.600）。两组5年生存率均为100%。

2.3 不良反应及美容效果

两组1级皮肤反应相似，均未发生>1级的急性及晚期皮肤反应；血液学不良反应相似；全组肺V20<13%，均无心、肺不良反应；均达到良好的美容效果。见表2、3。

3 讨论

保乳治疗目前已是早期乳腺癌的首选治疗方式，放疗更是乳腺癌保乳治疗的重要组成部分。常规的放疗方案为在全乳腺基础上进行瘤床局部加量照射。但常规分割放疗疗程超过6周，疗程过长会使部分患者放弃保乳治疗，也使部分接受保乳手术患者舍弃术后放疗。笔者的研究在于改变传统治疗模式，采用大分割放疗缩短治疗时间，使患者节省治疗时间，更易于患者接受和实施放疗，同时节约了放疗费用。

细胞动力学研究显示，乳腺癌具有高于平均值的潜在倍增时间，这是乳腺癌适于大分割照射的指征[4]。依据随机分组研究资料估算乳腺组织α/β值约为4，也就是说乳腺癌组织对分割剂量的放射敏感性类似于正常乳腺组织。因此，较大分割剂量（>2 Gy）对于乳腺癌的治疗可能更为有效，相同的等效生物剂量不会增加正常晚反应组织的损伤，可获得较高治疗比[5]。

目前国外多家放疗中心均开展保乳术后大分割放疗的研究。2002年Whelan等[6]报道的加拿大多中心进行了乳腺癌保乳术后大分割放疗（DT2.66 Gy/次，16次，42.56 Gy，22 d完成）和常规分割放疗（DT2.0 Gy/次，25次，50 Gy，35 d完成）的随机临床对照研究，中位随访时间为69个月，结果发现两组患者在肿瘤控制、生存率、乳腺美容效果和正常组织晚期损伤发生率方面差异无统计学意义（P > 0.05），大分割组和常规组5年局部无复发生存率分别为97.2%和96.8%（P > 0.05），5年美容效果好或极好率分别占76.8%和77.4%（P > 0.05）。2010年Whelan等[7]又报道了此研究的远期结果，大分割组和常规组10年局部复发率分别为6.2%和6.7%（P > 0.05），10年美容效果优良率分别为69.8%和71.3%（P > 0.05）。以上研究结果可见大分割照射可以达到与常规分割同样的效果。另一报道是英国的START研究[8-10]，其研究对象均为病理分期为pT1～3aN0～1M0的早期乳腺癌患者。在START试验A中2236例患者随机接受39.0、41.6 Gy分13次5周完成方案和50 Gy分25次常规分割放疗，5年局部区域复发率分别为5.2%、3.5%和3.6%（P > 0.05）[8]；在START试验B中2215例患者随机接受40 Gy分15次3周完成方案和50 Gy分25次常规分割放疗，5年局部区域复发率分别为2.2%和3.3%（P > 0.05）[9]。实验A的41.6 Gy方案和50 Gy方案发生放疗相关不良反应的概率相当，发生皮肤外观改变的概率也相当（HR=0.83）[10]。

王淑莲等[11]报道乳腺癌改良根治术后大分割放疗Ⅰ～Ⅱ期临床试验的近期结果，为43.5 Gy分15次3周完成，结果发现大分割放疗方案的急性副作用可以接受，近期疗效较好。周华宁等[12]也报道了乳腺癌术后大分割短疗程放疗的远期结果分析，显示大分割放疗是一种安全、有效、短疗程的方法，局部复发、生存率和晚期不良反应与常规分割无差异。

笔者前瞻性分析了陕西省人民医院早期乳腺癌患者69例，随机分为大分割放疗组36例和常规分割放疗组33例。两组的临床资料在年龄、T分期、腋窝淋巴结阳性数、病理类型等方面差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。在常规组中有1例患者在治疗后出现瘤床复发，经再次根治手术和全身化疗后仍生存；其余患者均未见到瘤床或非瘤床复发。两组患者5年总生存率均为100%。两组在1级急性皮肤反应、皮肤及皮下组织晚期反应、1级白细胞减少等不良反应方面差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组均无1级以上的皮肤反应，无1级以上的皮肤及皮下组织的晚期反应和白细胞减少。全组均未见到心、肺不良反应 （共有11例行锁骨上照射）。美容效果优良率分别在1、3、5年进行了统计分析，显示两组差异无统计学意义（P > 0.05）。以上说明笔者所采用的大分割放疗是切实可行的，且大分割放疗可缩短治疗时间，节约放疗成本，更加方便于患者，有利于放疗实施。

总之，笔者的研究结果显示，大分割放疗是一种安全、有效、短疗程的方法，结合乳腺癌的生物学特点及国外临床研究结果，缩短疗程的大分割放疗有可能是乳腺癌放疗的发展方向。

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[11] 王淑莲，李晔雄，宋永文，等.乳腺癌改良根治术后大分割放疗Ⅰ～Ⅱ期临床试验的近期结果[J].中华放射肿瘤学杂志，2009，18（3）：504-507.

[12] 周华宁，卢冰，栗惠芹，等.乳腺癌术后大分割短疗程放疗的远期结果分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2007，16（6）：435-438.

（收稿日期：2013-06-14 本文编辑：程 铭）

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