IMRT联合吉非替尼治疗30例Ⅳ期NSCLC脑转移的疗效及影响因素分析
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摘 要 目的：调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）联合吉非替尼治疗Ⅳ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）脑转移的有效性及影响预后效果的相关因素。方法：选取60例Ⅳ期NSCLC脑转移患者随机分成对照组和观察组各30例，对照组采用IMRT治疗，观察组在此基础上联用吉非替尼治疗，评估两组患者12周后的近期疗效和安全性，分析影响预后效果的因素。结果：观察组患者总有效率均显著优于对照组（P<0.05），不良反应发生率略高于对照组（P>0.05）；影响患者预后效果的单因素包括患者年龄、原发肿瘤控制、转移瘤数量、基因突变和KPS评分等，影响治疗效果的独立因素包括原发肿瘤控制情况、基因突变和脑转移瘤数量（P<0.05）。结论：IMRT联合吉非替尼治疗Ⅳ期NSCLC脑转移近期疗效显著，影响患者预后的因素较多，需引起临床治疗的广泛关注。
关键词 非小细胞肺癌 调强放射治疗 吉非替尼 影响因素
中图分类号：R979.19； R734.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2019）23-0031-04
Clinical ef？fect of IMRT combined with gefitinib in the treatment of 30 cases of stage Ⅳ NSCLC brain metastasis and the analysis of its impact factor
CHEN Hui*
（Department of Oncology， Balihu General Hospital， the First People’s Hospital of Jiujiang， Jiangxi Jiujiang 332000， China）
ABSTRACT Objective： The efficacy of intensity modulated radiation therapy （IMRT） combined with gefitinib in the treatment of stage Ⅳ non-small cell lung cancer （NSCLC） brain metastasis and the related factors affecting the prognosis. Methods： Sixty patients with stage Ⅳ NSCLC brain metastasis were selected and divided randomly into a control group and an observation group with 30 cases each. The control group was treated only with IMRT and the observation group was treated with gefitinib besides. The short-term efficacy and safety of the two groups were evaluated 12 weeks later and the factors influencing the prognosis were analyzed. Results： The total effective rate was significantly higher while the incidence of adverse reactions was slightly higher in the observation group than the control group （P<0.05）. The single factors influencing the prognosis of patients were involved in age， primary tumor control， number of metastases， gene mutation and KPS score. The independent factors influencing the treatment effect were involved in primary tumor control， gene mutation and number of brain metastases（P<0.05）. Conclusion： IMRT combined with gefitinib in the treatment of stage IV NSCLC brain metastasis has a significant short-term effect， and there are many factors affecting the prognosis of the patients， so great attention should be paid in the clinic.
KEy WORDS non-small cell lung cancer； intensity modulated radiotherapy； gefitinib； influencing factors
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺部恶性肿瘤最主要的类型，患者占比可达到80%左右[1]，早期NSCLC实施手术治疗后仍然有较大几率出现转移和复发的情况，脑转移是NSCLC最常见并发症，该类患者血脑屏障限制了多数化疗药物的效果，所以应用调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）提升治疗效果。近年来随着分子靶向药物研究的逐渐深入，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）给中晚期NSCLC患者的治疗带来福音，吉非替尼是其代表性药物之一[2]。本文简要分析IMRT联合吉非替尼治疗Ⅳ期NSCLC脑转移的临床效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本次实验选取我院自2015年6月—2018年6月间收治的60例Ⅳ期NSCLC脑转移手术治疗患者进行研究，按照随机原则分成对照组和观察组各30例。对照组中男21例、女9例；年龄38～44岁6例、45～59岁10例、60～65岁14例，平均（56.8±4.1）岁；病程在2～7年间，平均（3.6±1.1）年；吸烟22例、不吸烟8例；脑转移个数1～4个，平均（2.0±0.1）个。观察组中男性19例、女性11例；年龄39～44岁9例，45～59岁9例，60～65岁12例，平均（57.2±4.0）岁；病程在2～7年间，平均（4.0±0.8）年；吸烟23例、不吸烟7例；脑转移个数1～4个，平均（2.2±0.1）个。两组患者基本资料差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：所有入选患者均经MRI等方式确诊为NSCLC脑转移者，第八版国际肺癌TNM分期修订稿[3]标准中NSCLC-Ⅳ期的患者；均行手术治疗者，预计生存时间超过3个月；对实验知情且愿意参与本次临床研究者；排除标准：合并精神异常患者，对实验用药严重过敏或无法耐受的患者，伴有其他严重器质性病变患者。剔除标准：中途退出患者。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法
对照组患者仅行IMRT治疗，患者使用面罩固定使用CT定位，扫描范围上至头顶下至C2椎体下缘处，层厚为4 mm，图像经Lantis传输到ADAC三维治疗计划系统中；分别准确勾画肿瘤靶区（gross tumor volume， GTV）、临床靶区（clinicaltarget volume， CTV），包括脑干轮廓、视神经和眼球等重要器官。分别构建5个共面野，靶区中心区域的放射剂量为100%，整个靶区范围的剂量线为95%。使用同步补量IMRT，全脑（计划靶区-临床靶区）放射剂量为40 Gy，2 Gy/次，频率为5次/周；脑转移病灶（计划靶区-肿瘤病灶靶区）放射剂量在50～56 Gy间，2.5～2.8 Gy/次，频率5次/周，连续放射治疗20次。治疗期间采用剂量-体积直方图（DVH）作放射劑量评价。观察组患者在上述基础上联用吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康制药有限公司；国药准字： JX20030224）口服治疗，250 mg/d，1次/d，连续治疗8周。
1.3.2 基因突变检测方法
取60例NSCLC患者的石蜡标本，经10%中性甲醛固定，石蜡包埋制作成3～4 μm石蜡切片，使用免疫组织化学Elivison法测定，所有切片均使用DAB显色法显色，封片。试剂：美国Dako公司提供的鼠抗人ALK蛋白单克隆抗体（CD246），上海太阳生物公司提供的鼠抗人表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor， EGFR）单克隆抗体。ALK、EGFR蛋白阳性菌依据肿瘤细胞胞浆、细胞膜出现棕黄色颗粒进行判定，阳性以及程度由阳性细胞数、细胞染色强度决定，分值在0～3分间，≥1分为阳性。0分（阴性）：肿瘤细胞不显色，或者显色细胞数≤5%；1分为显色-浅黄色（+），显色细胞数在16%～25%间；2分显色-棕黄色（++），显色细胞数26%～50%；3分显色-棕褐色（+++），显色细胞数超过50%[4]。ROS1基因采用FISH法测定，试剂盒由武汉康录生物技术公司提供。阳性判定标准[4]：荧光显微镜下选择细胞核可分辨、染色明亮区域，计数50个细胞，每个样本中心号分离细胞占比超过15%，即为阳性。
1.4 观察指标
1）疗效判定标准 参照WHO实体瘤疗效评价标准[5]，对两组患者治疗近期（12周）疗效进行评估，完全缓解（complete response， CR）：治疗后脑转移病灶完全消失，肿瘤标志物水平恢复正常水平超过4周，未发现新的病灶；部分缓解（partial response， PR）：治疗后转移灶最长径之和减少≥30%且持续超过4周；稳定（stable disease， SD）：治疗后转移灶最长径之和缩小幅度在20%～30%间且持续时间>4周；进展（pogressive disease， PD）：治疗后原转移灶最长径之和减少在20%～30%间。有效率=[（CR+PR）/n] ×100%。
2）比较两组患者不良反应情况
3）影响联合治疗效果影响因素分析 采用COX风险比例模型从性别、年龄、KPS评分、治疗方法、转移瘤数量等方面分析影响疗效的相关性因素。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0统计学软件处理实验数据，计数资料用%表示，组间用χ2检验，采用COX风险比例模型分析影响疗效的相关性因素；P<0.05提示数据差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期治疗效果对比
本次实验中未出现中途退出者。观察组患者治疗总有效率为73.33%，显著高于对照组的46.67%（P<0.05，表1）。
2.2 不良反应发生率对比
观察组不良反应总发生率为36.67%，对照组为26.67%，χ2=0.693，组间差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者Ⅲ级不良反应发生率为16.67%，而对照组仅为6.67%，χ2=1.455，差异无统计学意义（P>0.05，表2）。
2.3 影响联合治疗效果的相关因素分析
以观察组治疗有效的22例患者为准，进行影响联合治疗效果的相关因素分析。影响联合方案疗效的单因素包括患者年龄、KPS评分、脑转移灶数量、原发性肿瘤控制以及基因突变，数据差异有统计学意义（P<0.05，表3）。
2.4 影响联合治疗效果的独立因素
COX分析显示，影响联合治疗效果的独立预后因素有转移瘤数量、原发性肿瘤控制情况（表4）。
3 讨论
IMRT治疗方案的优点是对射野内束流强度进行调节，不仅能够提升GTV放射剂量，还能够更好对病灶周围的健康器官、组织起到保护作用，此外IMRT放射疗法可以同时对全脑和可见转移瘤实施不同剂量照射，非常适合局部推量放疗以及全脑放疗的特点，进而缩短放疗的周期、降低不良反应发生风险。
脑转移肺癌患者治疗的难点在于人颅脑存在天然的血脑屏障，会保护大脑免受外来物质对脑组织的损伤，受该机制的影响使得大多数药物无法充分进入脑组织发挥药效。相比于不良反应较高的铂类化疗药物，作为分子靶向药物的吉非替尼安全性略高，其通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性来阻滞转移瘤血管的形成，导致病灶内细胞血氧缺失而凋亡。本次实验中单纯行IMRT治疗的对照组总有效率仅为46.67%，远低于观察组的73.33%，结果与胡洪林[6]的研究结果基本一致，可能是因为本次实验患者均为Ⅳ期NSCLC患者，病情相对较重因此疗效较差。本次实验中，观察组不良反应总发生率、Ⅲ級级不良反应发生率均略高于对照组，组间无显著差异。原因可能有两个方面：其一，实验样本数量较少；其次，未完全考虑手术相关因素对患者治疗效果的影响，比如手术时长、出血量，手术相关并发症等，可能会对实验结果造成一定误差。
使用COX风险比例模型分析了影响IMRT联合易瑞沙治疗效果的相关因素，结果显示年龄、KPS评分、脑转移灶数量以及原发性肿瘤控制均会对联合治疗的预后效果产生影响，其中脑转移瘤病灶数量、原发性肿瘤是否有效控制以及是否存在基因突变是影响治疗效果的独立因素。说明针对NSCLC脑转移患者的治疗中，一方面依据转移灶数量科学选择不同治疗手段，另一方面需加强对原发肿瘤的治疗，全面提升治疗效果。基因检测结果显示联合观察组患者中有3例为基因突变患者，并均为EGFR突变者，靶向药物联合局部照射治疗是NSCLC脑转移的2A类推荐，临床治疗中需尊重患者意愿决定是否联用厄洛替尼、克唑替尼等靶向治疗药物。
综上所述，IMRT联合吉非替尼治疗Ⅳ期NSCLC能够显著提升治疗效果，但是影响治疗效果的影响因素较多，包括客观的年龄、KPS评分、脑转移数量、原发性肿瘤控制情况以及是否存在基因突变等，在以后临床治疗中须密切关注。
参考文献
[1] 冯宇， 胡兴胜. 非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展[J].中国肿瘤临床， 2018， 45（7）： 331-338.
[2] 林育毅， 谢志原， 赵年贵， 等. Iressa与全脑放疗同期治疗非小细胞肺癌多发脑转移临床应用效果分析[J]. 实用癌症杂志， 2018， 12（4）： 581-587.
[3] 叶波， 赵珩. 第八版国际肺癌TNM分期修订稿解读[J].中国肺癌杂志， 2016， 19（6）： 337-342.
[4] 专家组， 梁智勇. 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识[J]. 中华病理学杂志， 2011， 40（10）： 700-702.
[5] 冷玲. 对实体瘤疗效评价标准的再认识[J]. 国际肿瘤学杂志， 2008， 35（5）： 343-346.
[6] 胡洪林. 吉非替尼联合简化调强放疗技术治疗非小细胞肺癌临床研究[J]. 中国药业， 2017， 26（9）： 38-40.