FOLFOX4双周方案联合沙利度胺治疗结直肠癌60例疗效分析
摘要：目的 观察沙利度胺联合FOLFOX4方案对晚期结直肠癌的疗效及不良反应。方法 60例晚期结直肠癌患者口服沙利度胺200mg/d，服用1～10 d；同时奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h第1d，甲酰四氢叶酸（CF）200 mg/m2静脉滴注第1、2d，5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2静脉推注第1、2d，5-FU600mg/m2静脉滴注22 h第1～2d，每2w重复，4周期后评定疗效，按照WHO实体瘤近期客观疗效评定标准进行评价。结果 60例评价患者中，CR 8例，PR 30例，SD 15例，PD7例，总有效率（CR+PR）为63.33%（38/60）。主要不良反应为神经系统毒性、恶心呕吐、白细胞降低。结论 沙利度胺联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌疗效肯定，安全性较好。
关键词：沙利度胺；奥沙利铂；亚叶酸钙；化学治疗
沙利度胺（thalidomide，反应停）是一种谷氨酸衍生物。近年有研究表明其作为血管生成抑制剂，在多发性骨髓瘤等疾病取得满意疗效。选取我院肿瘤中心2011年11月～2014年4月病理证实结直肠癌的患者，应用沙利度胺联合FOLFOX4方案治疗60例晚期大肠癌，现总结如下。
1 资料和方法
1.1一般资料 60例患者均经病理学证实为晚期或术后复发远处转移的晚期大肠癌；男36例，女24例，年龄42～75岁，中位年龄52岁；KPS评分均大于60分；其中结肠癌22例，直肠癌38例。化疗前均行胸腹部CT、B超、CEA、CA-199检查，血常规、肝肾功能、心电图基本正常，无化疗禁忌证。预计生存期大于3个月。
1.2方法 所有患者均采用沙利度胺联合FOLFOX4方案，沙利度胺200 mg，口服1～10 d。奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h第1d，甲酰四氢叶酸（CF）200 mg/m2静脉滴注第1、2d，5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2静脉推注第1、2d，5-FU600 mg/m2静脉滴注22 h第1、2d。化疗前常规预防呕吐，治疗期间如发生骨髓抑制，给予粒细胞刺激因子。化疗期间忌冷食冷饮，注意保暖。每2w重复，4周期后评定疗效。
1.3疗效标准 治疗前后记录肿瘤大小，B超、CT检查结果；全部患者常规检查血常规、肝肾功能及心电图，治疗过程中观察患者的不良反应。疗效评定按照WHO实体瘤近期疗效评价标准，评定有效率（RR）为PR+CR，稳定（SD），进展（PD）。
1.4毒性评价 按照WHO（1981年）抗癌药物急性与亚急性毒性标准分为0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（严重威胁患者生命）5级。
2 结果
2.1疗效评价 所有患者化疗至少4个周期。60例评价患者中，CR 8例，PR 30例，SD 15例，PD 7例，总有效率（CR+PR）为63.33%（38/60）。
2.2不良反应 不良反应主要是周围神经毒性、白细胞降低、恶心呕吐、口腔炎、腹泻等，且均为可逆性。周围神经毒性表现为指、趾端感觉异常，冷刺激可诱发或加重。骨髓抑制以白细胞减少为主，Ⅰ～Ⅱ度占76.66%（46/60），Ⅲ～Ⅳ度占23.33%（14/60）。恶心呕吐、口腔炎、腹泻等发生率较低。
3 讨论
结直肠癌的发病率及病死率在我国有逐渐上升的趋势，术后5年生存率徘徊在50%左右[1]。化疗是晚期结直肠癌的主要治疗手段之一，长期以来氟脲嘧啶是结直肠癌化疗的基础药物，近年来奥沙利铂等新药和新方案的出现使化疗疗效显著提高。奥沙利铂与顺铂有相同的作用机制，但表现出与顺铂不同的广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用。特别是错配修复缺陷和旁路复制机制[2]。奥沙利铂通过形成铂化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修复，从而激活信号传递通路引起程序化死亡，最终导致细胞死亡。与其他铂类化合物一样，奥沙利铂不仅形成链内加合物，还造成DNA链间及DNA蛋白的交联。临床前研究还证实，奥沙利铂与多种抗肿瘤药物有协同作用。
研究发现，反应停具有多种药理作用：抑制血管内皮生长因子（VEGF）和碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）诱导的血管新生，抗肿瘤血管新生；沙利度胺能加速降解TNF-AmRNA，从而抑制TNF-A的合成，减少IL-6的产生，从而抑制肿瘤生长；通过非自由基介导的DNA氧化损伤直径抑制或杀伤瘤细胞；通过下调表皮及内皮细胞表面的黏附分子及减少血液循环中辅助T细胞，同时升高血液循环中的抑制性T细胞，调节细胞表面的整合素受体，抑制整合素合成分泌。沙利度胺具有更广泛的药理作用谱，其抗癌作用机制如下：①抑制由血管内皮生长因子（VEGF）和碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）诱导的血管新生，抗肿瘤血管新生；②沙利度胺能加速降解TNF。仅mRNA，从而抑制TNF一仅的合成，减少IL-6的产生，从而抑制肿瘤生长；③通过非自由基介导的DNA氧化损伤直径抑制或杀伤瘤细胞；④通过下调表皮及内皮细胞表面的黏附分子及减少血液循环中辅助T细胞。同时升高血液循环中的抑制性T细胞。调节细胞表面的整合素受体.抑制整合素合成分泌。其主要不良反应为末梢神经病变、便秘、镇静作用、静脉栓塞等。研究沙利度胺（400mg/d，睡时给药）与CPT-11（325～350mg/m2，每21d1次）联合治疗转移性结直肠癌患者实验结果表明，两者联合应用可避免营养状态恶化.改善生活质量。近年来研究表明沙利度胺可抑制结肠癌细胞内IL-1B介导的NFkappaB信号传导途径，并可通过下调Caspase3凋亡通路的Bcl.2蛋白表达而发挥抗肿瘤作用[3]。
为探讨反应停在晚期结直肠癌应用的可能性，进一步提高晚期结肠癌生存率，我们采用了沙利度胺联合FOLFOX4方案化疗，结果提示该方案临床有效率高，毒副反应轻，但其对生存率的长期影响还有待于扩大样本量并进行随访观察。
参考文献：
[1]孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：593.
[2]RaymondE，ChaneySG，TaammaA，et al.Oxaliplatin：a review of preclinical and clinical studies[J].AnnOnco，l 1998，9（11）：1053-1071.
[3]Jin SH，Kim TI，Han DS，et a1.Thalidomide suppresses the interleukin 1 beta-induced NFkappaB signaling pathway in colon cancer cells[J].Ann N Y Acad Scj，20012，973：414-418.编辑/王敏