转化生长因子－β与运动性中枢疲劳
摘要：最新研究发现，运动可使脑内TGF-8增加，产生疲劳感觉，抑制自发性活动行为，所以推测TGF-B与中枢疲劳密切相关，是导致运动性中枢疲劳的主要机制。本文就近年来对TGF-β与运动性中枢疲劳的研究进展进行综述。
关键词：转化生长因子－β，中枢疲劳；运动
中图分类号：G804.23 文章编号：1009-783X(2008)03-0045-03 文献标识码：A
迄今为止，对于运动性中枢疲劳的比较经典的假说有5－羟色胺假说、氨代谢假说等，这两种学说，都是基于来自末梢组织基质的原因所导致的。然而，导致血液中游离脂肪酸、氨的浓度增大的运动大都是长时间或高强度的运动，这未必能解释中枢疲劳的全部机制。近年来越来越多的研究表明，转化生长因子－β与中枢疲劳密切相关，是导致运动性中枢疲劳的可能机制。
1 转化生长因子－β
1．1 TGF－β概述
1978年Delarco和Todaro首先发现经Moloney肉瘤病毒转化的细胞能分泌一种具有促进细胞转化作用的因子，后将其命名为转化生长因子(Transforming growth factor，TGF)。根据与表皮生长因子(EGF)的关系曾分别命名了TGF-β和TGF-a，但二者分属不同蛋白家族，在分子组成、受体结构和生物学效应上有很大差异。
TGF-β是一种可在体内或体外由各种正常或已转化的细胞产生的多功能调节肽。TGF-β是二聚体结构，由两个含112个氨基酸的亚单位组成，分子量近25KD。TGF-β的CD—NA测序结果提示亚单位由含391个氨基酸的蛋白前体经蛋白水解后产生。它有5种异构体，在哺乳动物中发现3个亚型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们结构相关，有60％～80％的序列同源，而且生物学功能相似。
TGF-β来源广泛，在细胞分化的所有阶段很多的细胞及组织都会产生TGF-β并存在其受体。TGF-β在产生生物学效应前必需激活，许多细胞合成和分泌的TGF-β是非活性高分子复合物，由活性TGF-β二聚体、TGF-β前体蛋白N端残基组成。实验研究表明，通过强酸、强碱或变性试剂可使TGF-β活化，只有活性TGF-β才能发挥生物学功能，活化后的TGF-β通过存在于靶细胞膜上的TGF-β受体发挥生物学作用。
1．2 TGF-β的生物学作用
TGF-β具有多种生物学功能，作为参与体内生理生化、信号转导与调控的重要因子，TGF-β在调控胚胎的发育、细胞的分化与增殖、发育模式及形态发生、病理发生等方面起着重要的作用。根据细胞类型及其分化状态或实验条件不同，TGF-β既可刺激细胞的增殖，又可刺激细胞的分化，对细胞进行双向调节。
1．2．1 TGF-B与细胞外基质
TGF-B能刺激细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的产生，抑制蛋白酶和基质酶的活性，从而促使ECM沉积。ECM是细胞生长、分化、分裂、分泌产物、运动必须的，因此ECM的集聚对组织损伤后的修复有利。
1．2．2 TGF-β与损伤修复
TGF-β不仅对各种类型软组织损伤的修复有促进作用，而且对骨折的愈合也有促进作用。TGF-β既可趋化巨噬细胞和成纤维细胞，也可活化它们，有促进血管生成的作用，从而促进损伤恢复。
1．2．3 TGF-β与神经系统
TGF-p对神经系统具有保护作用。TGF-β在体内、体外均可提高神经元的存活力，对运动、感觉神经元及多巴胺能神经元具有良好的神经营养作用，保护因缺血、外伤、营养缺乏等受损的神经元。
1．2．4 TGF-β与脑
TGF-β能影响脑，特别是影响自律神经中枢使其机能低下，受TGF-β的影响，副交感神经的节律发生紊乱，引起身体异常变化。
1．3 TGF-β作用的可能机制
TGF-β对细胞具有双向调节作用，既可刺激细胞的增殖，又可刺激细胞的分化。由于TGF-β对ECM主要成分的表达具有诱导和调节作用，因此TGF-β可能是通过ECM对细胞的双向调节发挥作用的。TGF-β对ECM基因表达的诱导和调节机理尚未清楚，调节作用可能发生在ECM基因的转录水平或/和转录后水平。
2 TGF-β与运动性中枢疲劳
一般认为，造成疲劳的物质是在脑内生成再对大脑发挥作用的。脑脊液是由脑室中的脉络丛产生，脑内物质的活动在某种程度上可以通过脑脊液反映。最新的研究发现，由于运动而疲劳的大鼠脑脊液内，会产生一种降低自发性活动行为的物质－TGF-β，抑制脑中自发性活动行为的产生，而在静止的大鼠中不存在这种物质。将TGF-β注入脑内，大鼠自发性活动量降低，且呈浓度依赖性，同时脂肪代谢上升。因此推测，运动可使TGF-β增加，产生疲劳感觉，抑制自发性活动，所以推测TGF-β可能是导致中枢疲劳的主要机制。
2．1 TGF-B与中枢神经递质
Newsholme等(1987年)首次提出了5－HT可能是中枢疲劳的调节物质，之后不断有研究证明运动对该递质的合成及转换有明显的影响，认为长时间的运动使脑内某些区域(主要是海马和纹状体)5－HT浓度升高。因为5－HT是一种抑制性递质，所以可以降低从中枢向外周发放的冲动，从而导致中枢疲劳的产生，降低运动能力。
Arai等(2002年)研究发现，给小鼠脑内注入TGF-β后，观察到神经递质5－HT、多巴胺、去甲肾上腺素在细胞外液中的浓度发生了变化，分布于海马的5－HT浓度增大，视床下部内侧核的5－HT及去甲肾上腺素浓度呈有意义的增大，表明神经中枢递质的释放受到TGF-β的影响。此外，TGF-β还能影响脑组织内神经传递物质的代谢速度，对脑电图产生影响。
这些实验结果表明，脑内的TGF-β会对神经元发生作用，神经元的活动变化的话，它释放的神经递质也会随之变化，在调节转换脑的活动的同时影响酶的活性及ATP再合成速率，从而使肌肉工作能力下降，导致疲劳的发生。
2．2 TGF-β与自发性活动行为
TGF-β会影响小鼠的自发性活动行为。研究人员将采得的由于运动而疲劳小鼠的脑脊髓液分为两份，一部分用免疫前抗体处理作为对照组，另一部分用TGF-β抗体处理，然后注入大鼠脑内，观察对其自发活动行为的影响。结果显示，对照组的自发性活动行为受到抑制，保持了原来疲劳小鼠脑脊液的活性；而用TGF-β抗体处理的组群，抑制自发性行动的活性消失了。这个实验明确了由于运动而疲劳的小鼠脑内，会产生一种降低自发性活动行为的物质——TGF-β，抑制脑中自发性活动行为的产生，而在静止的大鼠中不存在这种物质。因此认为，运动可使脑内TGF-β增加，产生疲劳感觉，抑制自发性活动行为。
2．3 TGF-β与运动强度
Inoue等(1998，1999年)研究发现。运动负荷的大小与脑脊液中TGF-β浓度以及抑制自发行动活性相关联，随着运动负荷的增大，小鼠脑脊液中TGF-β浓度也随之增大，将其脑脊液注入大鼠，与运动强度相适应，抑制自发性活动行为的活性也增大。这表明正是由于TGF-β导致了疲劳的产生，从而使自发性活动行为低下。
肾脏是TGF-β的重要靶器官，不同运动负荷会对大鼠肾组织TGF-β表达产生影响。姚俊等(2006年)研究表明，过度训练导致大鼠肾脏组织TGF-β表达量的显著升高，说明大负荷的过度训练严重损害了大鼠肾单位的结构、功能，致使肾小球滤过和肾小管重吸收功能的下降，即过度训练导致肾组织TGF-β的过度表达，是造成过度训练对肾脏组织超微结构和功能损害的重要因素。
3 TGF-β与能量代谢
机体具有自身保护机制，当由于运动导致中枢疲劳发生时，机体会有意识地阻止运动的继续进行，但如果不能使运动停止的话就向尽可能减小对身体产生伤害的方向变化。也就是说必须调整代谢，朝着更适应持久运动的方向变化。
TGF-β具有这样的功能，当出现运动性疲劳时，TGF-β会尽可能地降低糖类物质的消耗以避免能源物质的枯竭，表明TGF-β与能量物质动员相关联。这给我们一个非常有意义也非常合理的提示：与中枢疲劳的发生相关的某些脑内物质同时也与能量代谢相关，也就是说引起中枢疲劳的因子同时也可能变为调节代谢的因子。
3．1 TGF-β与呼吸商
机体代谢的方向常用呼吸商测定。脑内注入TGF-β后，呼吸商低下，游离脂肪酸浓度增大，但血糖浓度并未呈现显著差异；另外血液中胰岛素、肾上腺素等激素浓度也没未呈现显著变化，所以可以推测TGF-β是通过自律神经系统发挥作用的。
实验观察到尽管是在安静状态下，但小鼠脑内注入TGF-β后，呼吸商低下，脂肪氧化的比例增大，但氧消耗量并未呈现有意义的变化。这表明，注入TGF-β影响的并不仅仅是自发性活动行为，还能使脂肪酸代谢亢进。
3．2 TGF-β与丙二酰CoA
Yamazaki等(2002)的研究显示，注入TGF-β后尽管处于安静状态下，小鼠肝脏及骨骼肌内丙二酰CoA的浓度比脑内更低下。丙二酰CoA是脂肪酸代谢的关键物质，在脂肪酸氧化的主要部位——肌肉及肝脏内丙二酰CoA含量高的话，意味着细胞内的能量水平高，脂肪酸的合成占优势；细胞内脂肪酸代谢的方向，是由脂肪酸β－氧化的限速酶CPTI(肉碱脂酰转移酶I)决定的，丙二酰CoA低下，说明cirri的活性增强，脂肪酸被转运入线粒体，氧化反应的方向进行。
研究同时发现，腓肠肌内与脂代谢密切相关的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性增大。LPL是另一调节机体脂质代谢的关键酶，其活性增大，有助于增强脂肪酸的氧化。
3．3 TGF-β与能量物质的动员
为了进一步详细研究TGF-β的作用机制，研究人员比较了用电刺激和给脑内注入TGF-β对大鼠能量物质动员的影响。Mizunoya等实验证明，用2Hz的电刺激引起肌肉较弱收缩的情况下，可以观察到作为与糖类物质关联的能源物质——葡萄糖和乳酸，在收缩开始初期乳酸从骨骼肌释放出来，在肝脏则出现乳酸的蓄积和葡萄糖的释放；与此相对应，在下肢虽然有脂肪酸的释放，但这一变化是在电刺激开始20分钟后，与糖类关联物质相比其变化要延迟。另外从实验还观察到。在同一个体脂肪酸的不完全代谢产物酮体在肝静脉内的浓度一旦减少，马上就会返回到收缩前的值，这一现象显示了肝脏内的脂肪代谢在运动开始初期就受到了抑制，其变化过程与运动时能量物质的动员的情况保持一致。
另一方面，通过实验也明确了脑内注入TGF-β对糖类物质的浓度完全没有影响，但与此相对，很快在下肢会出现脂肪酸的释放以及在肝脏有酮体的释放。
用电刺激引起肌肉收缩，脑脊液中TGF-β在很短的时间内会出现增多现象，显示了脑内TGF-β主要与脂肪酸代谢亢进相关联，特别是运动时脂肪酸的动员及促进它的氧化等方面。通常情况下从运动开始到脂肪酸代谢亢进这两个过程之间是有一定时间间隔的，但是实验显示注入TGF－β后很快出现了脂肪酸及酮体的释放，这点至关非常重要，因为它可能显示了运动时能量代谢的中枢神经系统调节机制的一端。
4 展望
目前普遍认为疲劳的产生是由于5－HT等物质在脑内增多造成的，但是根据对TGF-β的最新研究，我们是否可以认为，5－HT并非导致疲劳的根本机制，而是由于脑内TGF-β的变化引起了5－HT的变化，从而导致疲劳发生的呢?
不仅运动能使TGF-β增多，感染、应激反应(精神紧张)等也能使它增多，另外有报道在CFS(慢性疲劳症候群)患者的脑脊液中也有增多，所以推测它与中枢性疲劳有紧密的关联。
疲劳的复杂性和脑的复杂性决定了要想详细的理解中枢疲劳是十分困难的，神经递质的变化、脑能量代谢的变化都对中枢疲劳的发展起到了重要作用。对TGF-β的不断深入研究，不但有助于阐明运动性中枢疲劳发生的机制，更重要的是可以帮助我们开拓思路，探索延缓运动性疲劳的方法及促进疲劳消除的有效途径。现在国外已有学者开始研究利用外源性的TGF-β进行营养干预，以延缓和消除运动疲劳的发生，随着对中枢疲劳机制的深入研究，延缓中枢疲劳的措施也将成为另一个研究热点。