内分泌联合维生素D治疗晚期前列腺癌的效果
[摘要] 目的 探讨内分泌联合维生素D治疗晚期前列腺癌的临床效果。 方法 将43例晚期前列腺癌患者分为对照组（20例）和治疗组（23例），治疗组治疗方案如下：氟他胺，250 mg，每日3次口服, 醋酸亮丙瑞林微球蛋白3.75 mg，每月1次，皮下注射；1α-羟基维生素D3，1 μg，每日1次口服；3个月为1个周期。对照组接受内分泌治疗而不加用1α-羟基维生素D3。比较两组治疗前后血清总前列腺特异性抗原（T-PSA）降低反应有效率、生活质量评分（QOL）、近期肿瘤原发灶及转移病灶控制。 结果 治疗组与对照组PSA 降低反应总有效率分别为86.95%、50.00%，两组比较差异有统计学意义（P ＝ 0.021）。治疗组与对照组肿瘤原发病灶和（或）转移灶有效控制率分别为86.95%、55.00%，两组比较差异有统计学意义（P ＝ 0.046）。治疗12个月时治疗组患者QOL评分[（31.86±4.12）分]显著高于对照组[（28.16±5.36）分]，差异有高度统计学意义（P ＜ 0.01）。 结论 氟他胺、亮丙瑞林联合维生素D治疗晚期前列腺癌效果明确。
[关键词] 晚期前列腺癌；内分泌治疗；维生素D
[中图分类号] R737.25[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（b）-0053-04
Effects of hormonal therapy regiments and Vitamin D on advanced prostate cancer patients
LU Jianyang1 ZHANG Wen2 CHEN Lin1 CHANG Jianming1 LIU Chenbo1 LIU Diangang3▲
1.Department of Urology, the 6th Hospital of Beijing City, Beijing 100007, China; 2.Department of Urology, Beijing Fengtai Hospital, Beijing 100070, China; 3.Department of General Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medcial University, Beijing 100053, China
[Abstract] Objective To investigate effects of hormonal therapy regiments and vitamin D on advanced prostate cancer patients. Methods 43 advanced prostate cancer patients were randomly divided into control group (20 cases) and treatment group (23 cases). The therapeutic regimens of treatment group contained Flutamide (250 mg, oral use, 3 times a day), Leuprorelin Acetate Microspheres for injection (3.75 mg, subcutaneous injection, once a month). 1α(OH)D3 (1 μg, oral use, once a day). One cycle lasted about 3 months. The control group auepted endocrine therap without 1α-OH-VD3 Changes in T-PSA, QOL score and measurable primary tumor or metastasis were measured in two groups at the end points. Results A prostate specific antigen response of greater decrease was 86.95% in treatment group and 50.00% in control group (P ＝ 0.021); disease control rate was 86.95% in treatment group and 55.00% in control group (P ＝ 0.046). The scores of QOL were (31.86±4.12) scores at 12 months after treatment in treatment group and (28.16±5.36) scores in control group, the difference was statistically significant(P ＜ 0.01). Conclusion Flutamide, Leuprorelin combined with vitamin D is effective in the treatment of advanced prostate cancer.
[Key words] Advanced prostate cancer; Hormonal therapy; Vitamin D
晚期前列腺癌最主要的治疗措施是抗雄激素的内分泌治疗[1]。内分泌治疗常可导致肥胖、糖尿病、骨质疏松等一系列代谢异常，导致前列腺癌的特异病死率较高[2]。目前发现维生素D缺乏在前列腺癌中普遍存在，且与不良预后相关[3-5]。本文旨在观察内分泌联合维生素D治疗晚期前列腺癌患者效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随访北京市第六医院及北京丰台医院2007年1月～2012年9月收治的无手术指征的晚期前列腺癌患者43例。分为两组，治疗组年龄66～85岁，平均（72.3±12.5）岁，对照组年龄64～83岁，平均（71.2±11.4）岁。治疗组23例患者治疗前总前列腺特异性抗原（T-PSA）值范围在11.5～500 μg/L，平均T-PSA值为215 μg/L。对照组治疗前T-PSA值范围在13.1～500 μg/L，平均T-PSA值为221 μg/L。43例患者经CT或MRI及全身骨扫描检查证实：仅突破前列腺被膜16例、精囊一侧或双侧受侵14例（其中伴盆骨转移4例）、突破前列腺被膜且盆腔淋巴结转移7例、尿道受侵3例、直肠转移1例、胸膜及肺转移1例和颅内转移1例。治疗组中分化腺癌10例，低分化腺癌13例，对照组中分化腺癌9例，低分化腺癌11例。
1.2 入组标准
①影像学检查证实局部侵犯或出现远处转移；②前列腺穿刺病理证实为前列腺癌；③随访时间≥3个月；④具有良好的用药依从性，配合治疗和观察；⑤具有治疗前的PSA基线值；⑥至少每3～6个月有1次血清PSA检测；⑦治疗过程中均未接受过放疗或化疗；⑧存在可检测的肿瘤病灶。
1.3 治疗方法
治疗组：氟他胺，250 mg/片，每日3次口服，醋酸亮丙瑞林微球蛋白3.75 mg/支，每月1次皮下注射；1α-羟基维生素D3，1 μg/d，口服；3个月为1个周期。对照组不加用1α-羟基维生素D3（服药初期必须每周测定血钙水平，当剂量稳定后，每2～4周测１次；若出现高钙血症应停药。对维生素D中毒或过敏者不宜用）。
1.4 疗效评价
两组患者定期随访，治疗第1年，患者每3个月进行血常规、生化常规、血T-PSA、心电图检查、胸部X片；每6个月进行全身骨扫描、特定部位CT或MRI检查等。目前，国际上尚无统一的标准对晚期前列腺癌的治疗效果进行评估。参照相关研究采用以下评估标准：①PSA控制情况：完全缓解（CR）指血T-PSA下降至正常值以下，即小于4 μg/L持续超过1个月。部分缓解（PR）指血T-PSA下降到治疗前数值的50%，持续1个月以上。无变化（NC）是指血T-PSA指标下降不足50%，或下降虽超过50%，但持续不足1个月。进展（PD）是指血T-PSA较治疗前升高。CR＋PR为总有效。PSA进展使用1997年美国放射肿瘤学会（ASTRO）的标准，治疗后PSA达到最低值后连续3次PSA升高，PSA检测时间需间隔6个月[6]。②生活质量评分（QOL）比较。依据肿瘤患者的QOL，综合调查患者的食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事的理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的副作用、面部表情等情况。两组患者每3个月进行QOL评分。③治疗前后肿瘤原发病灶及转移病灶变化比较。比较治疗前后可测量病灶的大小及有无新发转移病灶。如可测量病灶局限即病灶直径没有变化或缩小，和（或）无新发转移病灶判定为病灶控制有效。
1.5 统计学方法
采用数据处理采用SPSS 13.0统计分析软件。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组PSA控制情况比较
在4个治疗周期中，治疗组达CR者6例，达PR 14例，总有效率为86.95%（20/23）；对照组CR 5例，PR 5例，总有效率为50%（10/20），差异有统计学意义（P ＝ 0.021）。见表1。
表1 两组PSA控制情况比较（例）
注：与对照组比较，*P ＜ 0.05；CR：完全缓解；PR：部分缓解；NC：无变化；PD：进展
2.2 两组各治疗周期生活质量评分比较
两组患者入组前QOL评分经统计学分析，差异无统计学意义 （P ＞ 0.05）。治疗后，研究组患者的食欲、精神、睡眠、疼痛等情况明显改善，各治疗周期研究组QOL评分均显著优于对照组（P ＜ 0.01）。见表2。
表2 两组各治疗周期生活质量评分比较（分，x±s）
2.3 两组治疗前后肿瘤原发病灶及转移病灶变化比较
在4个治疗周期中，治疗组中20例患者肿瘤原发病灶和（或）转移灶得到有效控制，有效率为86.95%（20/23）；对照组中11例患者肿瘤原发病灶和（或）转移灶得到有效控制，有效率为55.00%（11/20）。两组比较差异有统计学意义（P ＝ 0.046）。见表3。
表3 两组治疗前后肿瘤原发病灶及转移病灶变化比较（例）
注：与对照组比较，*P ＜ 0.05
2.4 毒副作用
治疗组中未出现因高钙血症导致的恶心、头昏、皮疹、便秘、厌食、呕吐、腹痛等不良反应（1α-羟基维生素D3一般无不良反应），出现8例男性乳腺女性化。对照组中出现7例男性乳腺女性化。两组间毒副作用比较差异无统计学意义（P = 0.988）。
2.5 随访结果
随访12～60个月，治疗组死亡7例，对照组死亡6例，无治疗相关死亡，差异无统计学意义（P = 0.975）。
3 讨论
在发达国家，前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，其病死率仅次于肺癌和结肠癌[7]。在中国，近年来，随着人们生活质量的提高，前列腺癌发病率呈逐渐上升的趋势。目前前列腺癌的病因尚未查明，可能与环境[8]、遗传[9]、性激素等有关。由于前列腺癌早期症状轻微，且与前列腺增生症状相似，往往得不到足够重视，因此发现时常为晚期而失去手术时机。自Huggins等[10]于1941年证实前列腺癌的雄激素依赖性开始，以雄激素阻断治疗（androgen deprivation therapy，ADT）为代表的内分泌治疗已广泛用于晚期前列腺癌[11]。常用方法为去势加抗雄激素药物治疗。本研究选择醋酸亮丙瑞林药物去势，非类固醇类药物氟他胺抗雄激素治疗，但内分泌治疗常可导致肥胖、糖尿病、骨质疏松等一系列代谢异常，ADT后代谢异常已严重威胁患者生活质量和生存率[2]。
维生素D及其受体（vitamin D receptor，VDR）与肿瘤的关系近年来倍受关注。研究发现血清维生素D及钙摄入在前列腺癌患者中明显减低[12]。VDR在人体前列腺癌组织表达，VDR激动剂减少前列腺癌微环境中促雄性激素释放[13]。国外Woo等[14]在对15个前列腺癌患者的临床实验中发现，骨化三醇可以延长血浆PSA的倍增时间，从原来的14．3个月延长到25个月，提示维生素D在前列腺癌的治疗方面可能有很好的应用前景。
国内应用内分泌联合维生素D治疗晚期前列腺癌的报道较少，考虑到维生素D具有以上报道作用，且为日常补钙所用药物，副作用较少，本研究采用氟他胺、醋酸亮丙瑞林联合1α-羟基维生素D3治疗晚期前列腺癌的方案，观察疗效。内分泌联合维生素D治疗组，PSA降低反应有效20例，有效率达86.95%；可能与骨化三醇可以延长血浆PSA的倍增时间有关。治疗组20例患者肿瘤原发病灶和（或）转移灶得到有效控制（病灶局限且无新发转移病灶），有效率为86.95%。治疗组患者食欲、精神、睡眠、疼痛等情况明显提高，提示其对于提高患者的生活质量具有一定作用。维生素D联合内分泌治疗作用机制可能与进一步减少前列腺癌微环境中促雄性激素释放有关[15]，另活性维生素D在靶细胞与VDR结合后，通过上调Myc、p21、p27等基因表达产物，调节细胞周期依赖型激酶（CDK），使细胞停滞于特定细胞周期，从而抑制细胞生长、诱导细胞凋亡，维生素D还可通过降低α6和β4粘合素表达而降低前列腺癌细胞的黏附和迁移能力。
综合以上治疗后疗效分析发现，晚期前列腺癌在内分泌治疗基础上联合维生素D，增加内分泌治疗效果并改善患者QOL，维生素D毒副作用较少，易被患者接受。因本报道入组病例尚少，尚需大规模、前瞻性、随机对照的临床研究。
[参考文献]
[1]曹希亮，高江平.治疗晚期前列腺癌药物治疗研究进展[J].解放军医药杂志，2013，25（2）：59-63.
[2]袁佳奇，张晓威，徐涛，等.前列腺癌雄激素剥夺治疗后代谢异常[J].中国医学科学院学报，2011，33（4）：468-472.
[3]Boormans JL，Hermans KG，Made AC，et al. Expression of the androgen-regulated fusion gene TMPRSS2-ERG does not predict response to endocrine treatment in hormone-naive，node-positive prostate cancer [J]. Eur Urol，2010，57（5）：830-835.
[4]Choo CS，Mamedov A，Chung M，et al. Vitamin D insufficiency is common in patients with nonmetastatic prostate cancer [J]. Nutr Res，2011，31（1）：21-26.
[5]Fang F，Kasperzyk JL，Shui I，et al. Prediagnostic plasma vitamin D metabolites and mortality among patients with prostate cancer [J]. PloS one，2011，6（4）：e18625.
[6]Scher HI，Eisenberger M，D"Amico AV，et al. Eligibility and outcomes reporting guidelines for clinical trials for patients in the state of a rising prostate-specific antigen：recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group [J]. J Clin Oncol，2004，22（3）：537-556.
[7]Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.
[8]Sun J，Chang BL，Isaacs SD，et al. Cumulative effect of five genetic variants on prostate cancer risk in multiple study populations [J]. The Prostate，2008，68（12）：1257-1262.
[9]Kolonel LN，Altshuler D，Henderson BE. The multiethnic cohort study：exploring genes，lifestyle and cancer risk [J]. Nature Reviews Cancer，2004，4（7）：519-527.
[10]Huggins C，Hodges CV. Studies on prostatic cancer I. The effect of castration，of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate[J]. CA Cancer J Clin，1972，22（4）：232-240.
[11]马春光，叶定伟，李长岭，等.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析[J].中华外科杂志，2008，46（12）：921-925.
[12]Varsavsky M，Reyes-Garcia R，Cortes-Berdonces M，et al. Serum 25 OH vitamin D concentrations and calcium intake are low in patients with prostate cancer [J]. Endocrinol Nutr，2011，58（9）：487-491.
[13]Doherty D，Dvorkin SA，Rodriguez EP，et al. Vitamin D receptor agonist EB1089 is a potent regulator of prostatic “intracrine” metabolism [J]. The Prostate，2013，74（3）：273-285.
[14]Woo TCS，Choo R，Jamieson M，et al. Pilot study：potential role of vitamin D（cholecalciferol）in patients with PSA relapse after definitive therapy [J]. Nutrition and Cancer，2005，51（1）：32-36.
[15]Vinh Quoc，Luong K，Nguyen LTH. The Impact of Vitamin D in Cancer [Z]. In Tech，2013：618.
（收稿日期：2014-01-28本文编辑：张瑜杰）
[基金项目] 中国博士后科学基金资助项目（编号2012M510094）。
[作者简介] 吕建阳（1972.12-），硕士研究生；研究方向：前列腺癌综合治疗。
▲通讯作者
上一篇：肿瘤病人贫血能输血吗