调整1例出现药物不良反应患者治疗方案的分析
[摘要]目的 探讨在多药联合治疗中出现药物不良反应时，临床药师根据药物药代动力学特性调整用药方案对药物疗效的影响及干预方案。 方法 跟踪1例肾病综合征合并上呼吸道感染、泌尿系感染案例。查阅其病例资料及相关文献分析非甾体抗炎药能够增强喹诺酮类药物对γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，从而增加对中枢的兴奋作用，进而增强其不良反应的发生机率。并对现行治疗方案进行分析：吲哚美辛栓平均半衰期为4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。若将这两个药物的使用时间错开12h，接近吲哚美辛栓3个半衰期，左氧氟沙星注射液2个半衰期，两个药物相互作用将会减小；同时，喹诺酮类为浓度依赖型抗菌药，2次/d小剂量用药无益于感染的控制。在此基础上建议调整治疗方案为：17：00左右使用吲哚美辛栓控制体温；将左氧氟沙星0.3g/d，bid改为0.6g/d，qd，输液时间从每日上午改为早上5：00，与吲哚美辛栓使用时间错开12h；同时，建议当班护士将左氧氟沙星减慢滴注速率。 结果 经上述治疗方案调整后，患者睡眠及饮食情况得到改善，到出院近半个月内，未再次出现不良反应。 结论 该肾病综合征患者使用左氧氟沙星注射液出现的不良反应，与非甾体抗炎药对其药理作用的增强有关。本案例通过结合药物血浆半衰期等药代动力学参数调整用药方案，为临床药师避免多种药物相互作用产生的不良反应提供了一种思路。
[关键词]临床药师；不良反应；药物相互作用
[中图分类号]R97 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2014）20-122-03
多数疾病都存在并发症，因此临床上绝大部分住院患者会联合使用2种以上药物，而联合用药将增加不良反应发生率。这就使得判断药物间相互作用、熟悉其相互作用对疗效的影响和及时发现产生的不良反应成为临床药师的重要基本功。同时，及时预防、发现和纠正药物联合使用引起的较“隐晦”的不良作用也逐渐成为实施药学监护、提供深层次药学服务的难点。本文中，临床药师发现喹诺酮抗菌药与非甾体抗炎药联合使用引起的不良反应，并通过药代动力学等相关知识调整该组药物的使用，最终起到了较好的效果。
1 病例简介
患者，女性，48岁，因“颜面及双下肢水肿15d”于2013年12月25日入院。入院前15d，患者无明显诱因出现颜面及双下肢水肿，水肿呈指凹性，伴轻度腹胀。在外院给予消肿利尿（口服呋塞米）对症支持治疗，水肿症状较前稍好转。为进一步治疗来我院就诊；患者神志清、精神可；食欲正常，睡眠正常；既往患者身体健康，无高血压、糖尿病、肝炎、结核病史。
体格检查：T 36.7℃，P 70次/min，R 18次/min，BP 140/87mm Hg。营养中等，步入病房，神志清，查体合作，皮肤巩膜无黄染，全身体表淋巴结未扪及肿大，头颅五官无畸形，瞳孔等大，颈软无抵抗。甲状腺未扪及，心尖搏动正常，心浊音界正常。右下肺呼吸音稍弱，未闻及干湿啰音，左侧肺部未闻及异常。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性；双肾区无叩击痛，双下肢凹陷性水肿，病理反射未引出。
入院诊断：肾病综合征。
辅助检查（2013-12-26）：（1）尿常规示：尿蛋白+3；隐血+1；白细胞计数31.50/μL；肝功能示：总蛋白44.5g/L；白蛋白17.8 g/L。（2）胸片提示：少量胸腔积液；心电图示：窦性心律，部分导联ST-T异常。（3）B超示：心包积液；脾稍大；右侧胸腔积液；腹腔积液。
2 病程摘要及治疗方案调整
2013年12月26日：患者诉咳嗽，双下肢水肿较之前稍好转，未出现腹胀、胸闷等不适。初始方案如下：疏血通注射液6mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；福辛普利片10mg，po，qd；金水宝胶囊，0.99g，po，tid；肾炎康复片，2.4g，po，tid。
2013年12月27日，患者前日夜间受凉后，出现咳嗽、咳痰症状，为黄粘痰；同时出现尿急、尿痛等症状。考虑呼吸道感染伴泌尿系统感染可能，给予患者尿定量培养+药敏，加用左氧氟沙星（左克）氯化钠针0.3g，ivgtt，bid；痰热清注射液30mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；复方可待因10mL，po，tid；氨溴索片30mg，po，bid。
2013年12月28日，患者呼吸23次/min，脉搏95次/min，血压163/85mm Hg，双肺部听诊呼吸音清，未闻及干湿性啰音。加用热毒宁注射液20mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；硝苯地平控释片30mg，po，qd。晚间患者体温达到38.4℃，为控制体温于17：00给予吲哚美辛栓（消炎痛），纳肛、qd。
2013年12月29日，患者于当日夜里0：00左右出现烦躁、兴奋、失眠症状，早晨7：00左右出现厌食、恶心、呕吐等症状。临床药师考虑患者失眠、厌食等症状为左氧氟沙星与吲哚美辛栓相互作用引起，患者每日下午17：00左右体温最高，建议17：00左右使用吲哚美辛栓控制体温；将左氧氟沙星0.3g/d，bid改为0.6g/d，qd，输液时间从每日上午改为早上5：00，与吲哚美辛栓使用时间错开12h；同时，建议当班护士将左氧氟沙星减慢滴注速率。
2013年1月1日，患者神志清、精神可，诉夜间睡眠良好，恶心、呕吐症状好转，仍有轻度腹胀。提示患者药物相互作用不良反应得到缓解；右下肺可闻及少量湿啰音，未闻及干性啰音。给予呼吸道标本培养结果示：普通培养未检出细菌；呼吸道标本图片示：真菌镜检未见到真菌；革兰染色镜检见革兰阳性球菌、阴性杆菌；抗酸染色镜检未见到抗酸杆菌。患者腹胀，给予复方阿嗪米特片，1片，po，tid；多潘立酮片10mg，po，tid促胃肠动力治疗，继续给予左氧氟沙星针，0.6g，ivgtt，qd抗感染治疗。
2013年1月4日，患者神志清、精神可，心肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音。患者咳嗽、咳痰症状缓解，尿常规提示泌尿系感染控制可。择日行肾穿刺活检术明确病理类型，考虑感染得到有效控制，今日给予足量激素控制原发性肾病。
3 病例分析与讨论
3.1 用药方案调整策略
临床药师随医师查房时认为，该异常反应可能与左氧氟沙星的不良反应有关。查阅药品说明书，“用药期间可能出现恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、食欲缺乏、腹痛、腹胀等胃肠道症状，失眠、头晕、头痛等神经系统症状”，与这名患者临床表现相符合，用药时间与出现不良反应时间成相关性，遂判定为左氧氟沙星的不良反应。又通过查阅相关文献与指南[1-7]，非甾体抗炎药（NSAID）可以增强氟喹诺酮类药物对γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，从而增加对中枢的兴奋作用，可能诱发惊厥和癫痫发作。在17：00使用了吲哚美辛栓（消炎痛）纳肛降体温治疗之后，当日晚12：00和次日分别出现了与左氧氟沙星有关的中枢神经症状及消化道症状，考虑有可能是吲哚美辛栓增强了左氧氟沙星的不良反应。
患者为肾病综合征，合并上呼吸道与泌尿系统感染，肾病导致低蛋白血症，容易诱发感染，感染之后更难以控制。不良反应出现在抗菌药使用的第2天，此时更换抗菌药治疗方案不适宜，否则影响疗效，容易增强致病菌耐药性。临床药师对左氧氟沙星及吲哚美辛栓的吸收、分布、代谢、排泄的药动学参数进行分析，结果发现吲哚美辛栓平均半衰期为4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。临床药师考虑：若将这两个药物的使用时间错开12h，接近吲哚美辛栓3个半衰期，左氧氟沙星2个半衰期，两个药物相互作用将会减小；同时，喹诺酮类为浓度依赖型抗菌药，2次/d小剂量用药无益于感染的控制。
因此，临床药师考虑患者每日下午17：00左右体温最高，建议17：00左右使用吲哚美辛栓控制体温；将左氧氟沙星每日0.3g，bid改为每日0.6g，qd，输液时间从每日上午改为早上5：00，与吲哚美辛栓使用时间错开12h；同时，建议当班护士将左氧氟沙星减慢滴注速率。
经上述治疗方案调整后，患者睡眠及饮食情况得到改善，到出院近半个月内，未再次出现不良反应。同时，根据浓度依赖型抗菌药物指定的抗菌药物治疗方案，使患者呼吸系统和泌尿系感染很快得到有效控制，为后期行肾穿刺活检术和足量激素治疗争取到时间。
3.2 药物相互作用影响引起国际重视
药物相互作用问题以及相关的议题在拉斯维加斯举行的美国医药卫生协会（ASHP）第40届年中临床会议中进行了讨论。这次的讨论集中于这个复杂的、难解决的问题，尽管有的问题已经理清，但并不是所有的专家都满意，因为药物相互作用问题实在太复杂了，但取得共识的是，联合用药的不良反应发生率随着用药种数的增加而增高。根据美国一项用药调查表明[8]，住院患者中，每日用1～5种药物，潜在药物相互作用发生率为12.1%，实际不良反应发生率3.5%；用6～10种药物，潜在相互作用发生率为29.0%，实际不良反应发生率为10.0%；用11～15种药物，潜在相互作用发生率为44.8%，实际不良反应发生率为28.0%；每年因药物相互作用的致死率在住院患者致死原因中为第4～6位。因此该问题已经越来越得到全球的重视。
瑞典学者在进行本国药房处方药中的潜在性
药物相互作用的调查后认为[9]，尽管能引起严重临床结果的潜在性药物相互作用比率很低（1.4%），但有些导致的后果却是严重的，甚至是致命的，不可忽视。在瑞典对潜在性药物相互作用进行国家直接监控是切实可行的。将此项分析研究的结果向外推广至其他国家时，必须考虑到各国卫生保健体制的差异。这对药物相互作用研究确是一种外延性的号召。
3.3 药代动力学影响
许多药物在体内既有与血浆蛋白结合的药物-蛋白复合物形式，也有未结合的游离型存在。正常情况下，药物与血浆蛋白结合处于动态平衡。但作为肾病综合征的主要并发症之一，低蛋白血症可引起蛋白-药物结合率改变，平衡被打破，正常的药量可达到较高的游离型药物浓度，药物半衰期缩短，影响药物疗效。同时，蛋白结合率高的药物游离型增加，表观分布容积增加，药物作用增强。尤其是同时使用2种或多种高蛋白结合的药物，若某种药物能从血浆中将另外一种与蛋白结合率高的药物竞争性地置换出来，增强药效的同时，也使药物毒性增大，此时如果应用血浆蛋白结合率高的药物（如磺脲类、苯妥英），应补充足量的血浆蛋白或减低药物用量，否则会发生严重的药物不良反应。因此对于这种肾脏疾病引起的低蛋白血症患者，用药前应谨防药物之间的相互作用，用药时严密监测药物不良反应。
该肾病综合征患者使用左氧氟沙星注射液出现的不良反应，与非甾体抗炎药对其药理作用的增强有关[10-12]。针对肾病患者，临床药师应根据其具体情况针对性地使用药物，有效避免药物不良反应[13-14]。本案例通过结合药物血浆半衰期等药代动力学参数调整用药方案，为临床药师避免多种药物相互作用产生的不良反应提供了一种思路。
[参考文献]
[1]周义文，钱元恕.氟喹诺酮类药对人肝药酶活性的影响[J].中国新药与临床杂志，2003，22（9）：523-528.
[2]张黎明，李璐瑞.北京市发布药品不良反应报告左氧氟沙星连续五年居报告数首位[J].首都医药，2009，16（15）：17-18.
[3]李淑萍.左氧氟沙星致暴发性肝功能衰竭1例[J].中国热带医学，2005，5（1）：72-73.
[4]赵龙延，张传明.静脉滴注左氧氟沙星致心跳骤停1例[J].医学创新研究，2008，5（15）：160.
[5]王军玲，李小侠.左氧氟沙星致老年患者过敏性休克死亡[J].药物不良反应杂志，2002，3：193-194.
[6]谢玉谦，丁艳，李蓬秋.左氧氟沙星致过敏并无痛性心肌梗死1例[J].西部医学，2009，21（11）：1849-1850.
[7]刘明亮编译，郭惠元校.哇诺酮类抗菌素的概况与展望[J].国外医学（抗生素分册），2001，22（1）：3.
[8]周元瑶.药物流行病学[M].北京：中国医药科技出版社，1996：5.
[9]Juan Merlo，Hans Liedholm.1999年1月瑞典药房处方药中的潜在性药物相互作用：横断面研究[J].英国医学杂志中文版，2002，5（1）：20.
[10]方欢 ，曾宏辉，方忠宏，等.临床常见和重要的药物与药物间相互作用[J].中国医院用药评价与分析，2013，13（3）：283-285.
[11]唐建国.氟哇诺酮药物左氧氟沙星[J].国外医药（抗生素分册），1999，24：48-49.
[12]刘建华，陈亚平，邱爽.左旋氧氟沙星致耳鸣、视物模糊[J].首都医药，1999，6：39.
[13]Kappel J，Calissi P. Nephrology：3.Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency[J]. Can Med Assoc J，2002，166（4）：473-477.
[14]杨莹.肺结核病患者抗结核药物不良反应345例分析[J].中外医学研究，2014，12（18）：135-137.
（收稿日期：2014-07-07）