吡格列酮干预对早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄及hs—CRP表达的影响

对照组52例，治疗组40例，对照组保持原有口服降糖药或应用胰岛素降糖治疗，治疗组在原有降糖治疗基础上予以吡格列酮治疗。比较两组处理前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h BG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素敏感指数（ISI）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝肾功能、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy）等指标的变化。结果：对照组治疗后FBG、2 h BG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP均较治疗前降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后Cr、ALT与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），其余指标均优于治疗前且优于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：吡格列酮具有降糖、改善胰岛素抵抗、调脂、增加胰岛素敏感性、降低hs-CRP、减轻炎症反应及减少尿白蛋白排泄的作用。

【关键词】 早期糖尿病肾病； 吡格列酮； 超敏C反应蛋白； 尿白蛋白排泄率

【Abstract】 Objective：To investigate the influence of Pioglitazone intervention on indexes such as urinary albumin excretion and hypersensitive c-reactive protein in patients with early diabetic nephropathy and its possible mechanism.Method：92 patients with type 2 diabetes hospitalized in our hospital from January 2013 to December 2014 were selected and randomly divided into two groups，with 52 patients in the control group and 40 patients in the treatment group.All patients were with early-stage diabetic nephropathy.The control group was given original oral medicines or insulin for treatment，the treatment group was given Pioglitazone for treatment on the basis of the original glucose-lowering therapy.The indexes such as the fasting blood glucose（FBG），2 hours blood glucose（2 h BG）， fasting insulin（FINS），insulin sensitivity index（ISI），glycosylated hemoglobin（HbA1c），total cholesterol（TC），triglycerides（TG），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C），liver and renal function，24 hours urinary albumin excretion rate（UAER），hypersensitive c-reactive protein（hs-CRP），cystatin c（CysC） and homocysteine（Hcy） of the two groups were compared before and after treatment.Result：After the treatment，the FBG，2 h BG，LDL-C，HbA1c and hs-CRP of the control group were lower than before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.In the treatment group，the differences in Cr and ALT before and after the treatment were not statistically significant（P>0.05），the other indexes after the treatment were better than before treatment and better than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion： Pioglitazone can decrease the level of blood sugar，improve insulin resistance，regulate lipid metabolism，increase the sensitivity of insulin，diminish hs-CRP，reduce inflammatory reaction and urinary albumin excretion.

【Key words】 Early diabetic nephropathy； Pioglitazone； Hypersensitive c-reactive protein； Urinary albumin excretion rate

First-author’s address：Wuchang Hospital of Wuhan City，Wuhan 430063，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.25.019

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见慢性并发症之一，可最终发展为肾衰竭，是心血管事件及导致死亡的最常见原因之一，因此必须严格控制高血糖从而延迟糖尿病肾脏损害的发生发展[1]。糖尿病肾病的发病机制一直是糖尿病研究热点，已有研究表明，炎性介质参与是促进糖尿病肾病发生发展的重要机制之一。本文通过观察吡格列酮干预对早期糖尿病肾病患者的微量白蛋白尿及炎性因子等指标变化的影响，探讨吡格列酮对早期糖尿病肾病的治疗效果及可能机制，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年12月本院收治的2型糖尿病患者92例作为研究对象，所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准[2]。排除糖尿病酮症酸中毒、糖尿病并发的各种慢性炎症、急性感染、严重心肝脑肾疾病、周围血管疾病、外伤、肿瘤、妊娠、长期服用糖皮质激素或最近曾大剂量使用激素患者及其他内分泌疾病。所选患者均为UAER在20～200 μg/min的糖尿病肾病Ⅲ期（早期糖尿病肾病）患者，采用随机数字表法将其分为两组，其中52例为对照组，40例为治疗组，年龄39～73岁，病程5～18年，两组治疗前年龄、性别、病程、BMI、血压等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 方法 对照组及治疗组均予以低盐、低脂、低蛋白、优质蛋白的糖尿病饮食，糖尿病健康教育及保持原有口服降糖药或应用胰岛素降糖治疗，定期随访，密切监测血压、血糖，稳定1周后，对照组维持治疗，治疗组在对照组的基础上应用吡格列酮片（杭州中美华东制药有限公司生产，30 mg/片）30 mg口服，1次/d，各组均观察12周。血糖控制目标为FBG 4.5～6.5 mmol/L，2 h BG 5.0～10.0 mmol/L。

1.3 观察指标 每位病例于治疗前和治疗12周后分别检测血压、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h BG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝肾功能、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），并计算胰岛素敏感指数（ISI）=-In（FBG×FINS）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对数据进行统计学处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前各项指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；对照组治疗后FBG、2 h BG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP均较治疗前降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后Cr、ALT与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），其余指标均优于治疗前且优于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

糖尿病肾病（DN）已成为终末期肾脏病的重要原因和糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究表明2型糖尿病患者的死亡率与早期微量蛋白尿的发生发展密切相关，预防和早期干预减少尿白蛋白的排泄可延缓糖尿病肾病的进展，降低糖尿病患者的死亡率。近年来有研究表明炎症介质在DN的发生发展中至关重要，DN被认为是一种炎症性疾病[3]。文献[4]表明，早期糖尿病肾病患者血清TNF-α等炎症因子增加与蛋白尿的程度相关。DN患者炎性因子增高的可能机制：（1）高血糖状态下，胰岛细胞分泌IL-6增加；IL-6参与机体的炎症反应和能量代谢。（2）慢性炎性反应可能是胰岛素抵抗的启动因子[5]。各种刺激如营养过剩等导致IL-6、TNF-α等分泌增加，作用于肝脏导致CRP增加；TNF-α浓度与胰岛素敏感性指数（ISI）呈负相关[6]；TNF-α在胰岛素抵抗中起重要作用。

超敏C反应蛋白（hs-CRP）是机体受到损伤或出现各种急慢性炎症反应时肝脏合成的一种敏感性高、特异性低的急性期反应蛋白。有研究发现，糖尿病患者的hs-CRP浓度明显高于正常对照组，且糖尿病患者的hs-CRP浓度升高与有无糖尿病肾病无关，但与糖尿病患者的尿白蛋白排泄率呈正相关[7-8]。本研究发现，DN患者血清hs-CRP浓度较正常值显著升高，治疗后治疗组hs-CRP浓度较对照组患者下降，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。由此推测hs-CRP参与与糖尿病肾病发生发展的可能机制为炎症反应引起B细胞氧化应激，从而造成胰岛素水平降低或胰岛素抵抗的高血糖状态，进而直接损伤肾小球内皮细胞，参与糖尿病肾病的发生发展。慢性炎症的长期刺激引起CRP合成增加，致使血液凝固、纤溶系统活性异常，从而造成血管细胞相关因子的产生进一步引起肾脏损伤。

胱抑素C（CysC）是蛋氨酸代谢的中间产物，在有核细胞中恒速合成并释放入血，血循环中的CysC可自由通过肾小球滤过膜并被肾脏清除，是反映内源性肾小球滤过率（GFR）的理想内源性物质[9]。有研究显示，血清中CysC浓度可反映肾功能的损害程度，在评价早期肾功能改变中，其敏感性及特异性均较高[10]。

同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸和半胱氨酸的代谢中间产物，是一种含硫非必需氨基酸，在人体含量较少，有研究表明甲硫氨酸代谢紊乱可引起高Hcy血症，生成大量氧自由基造成肾小球内皮细胞及基底膜破坏，促进肾小球血管内高凝状态及血栓形成，致使肾小球滤过率升高引起蛋白尿[11]。有研究证实高Hcy血症是DN及心脑血管疾病的独立危险因素，是参与糖尿病代谢异常及微血管并发症的重要因素[12-13]。本研究中DN患者血清Hcy浓度较正常值显著升高，治疗后治疗组较对照组患者血清Hcy水平下降，比较差异均有统计学意义（P<0.05），提示血清Hcy水平与DN的发生发展密切相关，吡格列酮对DN的发生发展具有保护作用。

吡格列酮属于噻唑烷二酮衍生物，其作用主要是选择性激活核转录因子过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPAR-γ），该药已被证实通过发挥多重机制如调节糖脂代谢中的一些基因表达水平以增加外周组织对胰岛素的敏感性、减少胰岛素抵抗、降低血糖、提高葡萄糖耐量、肝糖代谢、脂质代谢、内皮保护功能、抗动脉粥样硬化形成、抗炎症介质、纤维蛋白溶解、减少尿蛋白及增强免疫功能等从而达到治疗效果作用[14-16]。目前主要应用于糖尿病的治疗。本研究表明，早期糖尿病肾病患者使用吡格列酮干预12周后，血糖、血脂、血清高胰岛素水平、hs-CRP、CysC、Hcy、24 h尿微量白蛋白的排泄率等均较治疗前下降且低于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义（P<0.05），治疗组治疗后Cr、ALT均正常且与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），说明吡格列酮可通过增加胰岛素敏感性、降糖、调节脂质代谢、减轻炎症反应、降低24 h尿微量白蛋白排泄、改善β细胞应激、抑制肾小球系膜细胞增殖等作用从而延缓糖尿病肾病的发生发展，并且对肝肾功能无损害，其具体作用机制尚需进一步研究。

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（收稿日期：2015-05-10） （本文编辑：王利）

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