mTORC1信号通路及其与糖尿病的相关研究进展
【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）是属于PIKKs激酶家族成员的一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过形成2种独特的多蛋白复合物mTORC1和mTORC2发挥其调控细胞各项功能的重要作用。近年来，mTORC1信号通路因其与生物合成、细胞自噬、介导免疫等过程密切相关而备受关注。本文就近年来mTORC1信号通路及其与糖尿病的相关研究作一综述。
【关键词】mTORC1；信号通路；糖尿病；细胞免疫
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.07..04
1 mTORC1的简介
1.1 mTORC1的结构与功能
mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）
是由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、哺乳动物LST8同源蛋白mLST8、富脯氨酸AKT底物1-PRAS40和含DEP结构域的mTOR交互蛋白DEPTOR这5种物质构成的多蛋白复合物[1]。其主要作用包括促进细胞的生物合成、细胞生长增殖、营养物质的吸收、抑制细胞自噬等，同时其活性受到来自雷帕霉素、胰岛素、生长因子、某些特定氨基酸及其衍生物、理化因素等一系列因素的严格控制[2]。
1.2 mTORC1信号通路
1.2.1 mTORC1上游信号转导与调节
PI3K-Akt通路：胰岛素样生长因子可通过络氨酸激酶受体RTK激活PI3K-Akt信号通路，使Akt分别于丝氨酸残基939、丝氨酸残基981、苏氨酸残基1462磷酸化结节硬化复合物2（Tuberous Sclerosis Complex 2，TSC2）[3]。这些TSC2的磷酸化的位点可以破坏TSC1/TSC2二聚体，使TSC2与TSC1不再相关联，TSC2失去其GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，GAP）的活性，解除其对
Rheb-GTP的水解作用。mTORC1必须通过活性小G蛋白Ras同源蛋白（RHeb）激活，从而经胰岛素信号通路合成蛋白[4]。Akt也可以磷酸化PRAS40，使其从mTORC1中的Raptor上脱落，消除其阻碍Raptor与mTORC1的2个底物4EBP1和S6K结合的作用，从而达到激活mTORC1的目的。
MAPK/ERK通路：有丝分裂原，如胰岛素样生长因子IGF-1可以激活MAPK/ERK通路，抑制TSC1/TSC2复合体，活化mTORC1[5]。当生长因子与临近的络氨酸激酶受体RTK结合时，接头蛋白GRB2结合其SH2结构域，从而募集了能够激活G蛋白RAS的鸟苷酸交换因子Sos。RAS可以激活RAS-RAF-MEK-ERK级联信号转导[6]，最终使ERK磷酸化TSC2丝氨酸残基644，激活核糖体S6激酶RSK使其磷酸化TSC2丝氨酸残基1798。这些磷酸化反应可以导致
TSC1/TSC2二聚体的分裂，阻止其去活化Rheb，保持mTORC1活性。有相关实验表明，RSK可以磷酸化Raptor，帮助其抵抗PRAS40的抑制作用[7]。
Wnt通路：Wnt通路参与了生物体细胞生长和增殖的调控，有研究表明该通路的激活和mTORC1的激活密切相关，Wnt通路的激活可以抑制糖原激酶GSK3B[8]。当Wnt通路失活时，GSK3B可以使TSC2在丝氨酸残基1341/1337位点磷酸化，同时磷酸化AMPK丝氨酸残基1345位点，而研究表明AMPK的磷酸化是GSK3B磷酸化TSC2的必要前提条件，因此Wnt通路也参与了mTORC1信号通路的调控，也正因为如此mTORC1可以促进生物体内的蛋白质合成[8]。
细胞因子：如TNF-α可以通过IKK2诱导mTOR的激活[9]。IKK2可以使TSC1在丝氨酸残基487/511位点的磷酸化，从而使TSC异二聚体复合物分裂，保持Rheb-GTP结合状态。
能量代谢：翻译需要消耗大量的能量，特别是ATP的消耗巨大。如果ATP消耗过多，水解生成大量的AMP，
AMP/ATP比例失衡，就会导致AMPK的激活。AMPK，即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体的运动、多种激素、细胞压力以及影响细胞代谢物质等各种刺激激活。相关研究表明，AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的，其激活能改善由2型糖尿病引起的代谢失衡[10]。AMPK可以磷酸化TSC2丝氨酸残基1387位点，激活其复合物的GAP活性，将
Rheb-GTP水解为Rheb-GDP。通过该途径可以使mTORC1失活，阻碍蛋白质的合成。AMPK还可以磷酸化Raptor的2个丝氨酸残基位点。被磷酸化的Raptor可以招募14-3-3蛋白与之结合，使其可以游离于mTORC1复合体之外。缺少了Raptor的无法招募底物，就无法通过mTORC1合成蛋白质。另外，肿瘤抑制因子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶STK11也可以激活AMPK。深入mTORC1在这方面的研究可能有助于阐明其与肿瘤紧密联系的机制[11]。
低氧应激：當细胞处于低氧环境下时，细胞会通过限制蛋白质的合成以减少能量的消耗，低氧诱导因子HIF1α可以稳定并激活REDD1的转录。REDD1蛋白能与TSC2相结合，阻碍14-3-3蛋白对TSC复合体的抑制作用，保持其GAP活性，维持Rheb与GDP的结合形式，从而抑制mTORC1的活性。此外，在低氧环境下，线粒体ATP合成减少，AMPK活性增加，进而抑制mTORC1活性[12]。
1.2.2 mTORC1下游信号转导与调节