维生素Ａ与Ｌｅｐｔｉｎ

【文献标识码】 B

【中图分类号】 R 591.41 R 589.2

【文章编号】 1000-9817(2008)04-0377-03

【关键词】 维生素A；瘦素；分子作用机制；分子结构

瘦素(leptin) 是一种肥胖基因编码的、主要由白色脂肪组织分泌的具有多种功能的蛋白类激素。维生素A 是一类源于β-紫香酮的衍生物，包括视黄醇、视黄醛、视黄酸、视黄酯，其中视黄酸（retinoid acid， RA）是维生素A中活性最强的衍生物。瘦素可受到多种因素的调节，本文就维生素A对leptin的作用及其机制作一综述。

1 维生素A

1.1 维生素A的结构、来源及在体内的代谢 维生素A是指含有β-白芷酮环的多烯基结构，并具有视黄醇生物活性的一大类物质。它属于脂溶性维生素， 是人体必需的营养素之一，在机体生长发育以及维持正常生理功能方面发挥着非常重要的作用。

从广义上讲，维生素A包括已经形成的维生素A 和维生素A 原。前者在动物体内存在，包括视黄醇、视黄醛、视黄酸等物质，而在植物体内不存在；后者指植物中可经过人体转化后变为维生素A 的一部分类胡萝卜素，如α－胡萝卜素、β－胡萝卜素、γ－胡萝卜素等［1］。通常所讲维生素A常指视黄醇。食物中的维生素A主要是以视黄基酯(retinylester) 的形式存在，经胃内的蛋白酶消化后从食物中释出，在小肠与其他类维生素A 物质一起以胶团的形式被吸收。体内的视黄醇可进一步氧化为视黄醛，与细胞视黄醇结合蛋白(celluar retinol binding protein Ⅱ，CRBP Ⅱ) 结合，结合的视黄醛被还原为视黄醇，重新形成视黄基酯储存于肝脏中。当机体组织需要维生素A 时，肝脏储存的视黄基酯在酯酶的作用下水解为视黄醇，与脱辅基的视黄醇结合蛋白(apo-RBP) 结合成全视黄醇结合蛋白(holo-RBP) ，holo-RBP 与前白蛋白(PA) 结合构成维生素A-RBP-PA 复合体后从肝脏释出，随血液循环将视黄醇运送到靶组织。RBP参与体内视黄醇的转运、生物转化，防止维生素A被氧化。肝脏中的维生素A 主要以酯的形式存在于实质细胞和星状细胞中，肾脏和眼色素上皮中也可储存少量的维生素A。

1.2 维生素A的功能 维生素A 可以维持视觉，与正常视觉和感光关系密切，可以促进上皮的正常生长与分化和骨质代谢的正常进行， 可以抑癌以及影响机体免疫和生殖系统功能。维生素A 还可以影响舌乳头味蕾的敏感度，降低大脑下丘脑及皮质对食欲丧失的保护作用，并且能够影响唾液腺的形态，减少毛果芸香碱诱导的唾液分泌，同时也能延长胃排空的时间；维生素A还能维持脂肪组织的正常生物学功能和调节能量代谢平衡［2］。

2 瘦素

2.1 瘦素和瘦素受体的来源、结构 1950 年Ingalls等［3］对一株近亲繁殖、过度肥胖的小鼠进行研究发现，小鼠肥胖是由于一个基因发生隐性突变所引起，并将此基因命名为“肥胖基因(ob gene)” ，将这株小鼠命名为ob/ob小鼠。1994 年，洛克菲勒大学的Zhang等［4］利用分子生物学方法成功地克隆了小鼠和人的肥胖基因，并将其所表达的蛋白命名为瘦素(leptin) 。由于它对ob小鼠有明显的消脂减肥作用， 瘦素的发现被誉为人类抗肥胖史上的一个重要里程碑。随着研究的深入， 人们逐渐认识到瘦素具有强大而复杂的生理功能， 与人类的生长发育、生殖、代谢、造血功能、呼吸调控、炎症反应以及多种疾病的发生、发展密切相关［5］。

人leptin是由位于7号染色体3区1带3亚带（7q31，3）的ob基因编码的表达产物。主要由白色脂肪组织产生、分泌，人和鼠等动物的胃粘膜、胃底部腺体、棕色脂肪、骨骼肌、骨膜、胎盘、胎儿的心脏、骨、软骨等组织也可以产生。瘦素前体是由166 或167 个氨基酸组成的大小约16 kDa的蛋白质分子，它进入血液循环后，N 末端的21 个氨基酸的信号肽被去除，形成含有146 个氨基酸的成熟瘦素，在血液中游离或与瘦素结合蛋白结合，到达中枢和外周组织与多种受体结合而发挥生物学效应［6］。

瘦素通过与瘦素受体结合起作用。1995年Tartaglia首次用表达克隆的方法从鼠脉络丛分离出了瘦蛋白受体（Ob-R），证实该受体Ⅰ类细胞因子受体家族，定位于含db位点的鼠第4号染色体上［7］。对Ob-R基因的定位克隆表明，该基因全长5.1 kb，编码1 162个氨基酸，序列内含有2个配体结合域，其mRNA剪接加工成5种异构体，分别命名为OB-Ra，OB-Rb，OB-Rc，OB-Rd 和OB-Re 。人类OB-Re 不存在，仅有4 种异形体［8］。研究表明，OB-Rb 在人类脑组织中广泛表达，为长型受体，是唯一能进行信号转导并调节能量摄入和消耗的异形体，是最主要的功能受体；OB-Ra ，OB-Rc 和OB-Rd 则为短型受体，OB-Ra 其可能作用是介导瘦素从血液进入大脑［9］。OB-Rc，OB-Rd 的作用目前还不清楚。瘦素受体广泛分布于脑、肾、肝、胰、肾上腺、卵巢、造血干细胞、骨骼肌等部位。很多动物外周组织中都存在瘦素专一性受体，如小鼠的椎前交感神经节内的神经元、输入、输出迷走神经元［6］、豚鼠的肠壁内神经丛。人肝细胞中也同样表达瘦素受体。在小鼠的中枢，发现脉络丛和下丘脑弓状核中有高浓度的瘦素受体存在。Hakansson等［10］用双标记免疫荧光组织化学方法也证实了在小鼠的脉络丛、大脑皮层、海马、丘脑和下丘脑中广泛存在着瘦素受体，而弓状核是瘦素作用的主要部位［11］。瘦素调节体重即通过与下丘脑弓状核的瘦素受体结合途径起效［12］。瘦素与受体结合后，经JAK-STAT信号传递，可影响机体许多生理系统和代谢通路。

2.2 瘦素的合成及其影响因素 瘦素合成量的多少，取决于脂肪细胞的大小。动物进食量少时，脂肪细胞体积较小，分泌的瘦素较少。瘦素呈脉冲式分泌，有昼夜节律性，分泌水平在22：00 至次日3：00 为高峰，以后迅速下降，至中午最低。当能量代谢状况处于平衡(摄入能量等于消耗能量) 、体重稳定时，瘦素的分泌量反映了机体脂肪的储存量。体重变化时，瘦素的合成量也变化。正常、肥胖动物及人类的血中瘦素水平与肥胖程度成正比。病理条件下如败血症、一些肿瘤或胃肠道的慢性炎症等，血中瘦素水平不再与体脂多少有关。肾脏是清除瘦素的主要场所。

体脂量是影响瘦素水平的主要因素，另外还受多种因素调节，如胰岛素、糖皮质激素可促进其分泌，禁食、寒冷、β受体阻滞剂、cAMP、睾酮和生长激素则抑制其分泌。某些细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 、白细胞介素-1β(IL-1β) 和大肠杆菌胞壁脂多糖(LPS) 等也可促进瘦素分泌。瘦素的表达受脂肪细胞营养状况的影响。细胞里高葡萄糖水平通过可能的组胺途径促进leptin的分泌［13-14］。瘦素分泌与进食和营养状况也密切相关。经动物实验［15］和体外细胞培养［16］证实，n-3不饱和脂肪酸可降低脂肪组织leptin的表达。鱼类食物在维持体脂正常的情况下，可降低人类血清中leptin的含量［17-18］。花生四烯酸［19］和共轭亚油酸异构体也可抑制脂肪细胞中leptin的表达［20-21］。

3 维生素A对瘦素的作用

维生素A可通过对瘦素的作用，进一步调节机体的摄食、脂肪代谢和维持能量平衡。

1998年Kumar等［22］发现，给大鼠急性补充视黄酸后可引起大鼠肾旁白色脂肪组织leptin表达的降低；1999年实验报道给予大鼠补充维生素A充足饲料同样可引起血清leptin值和肾旁白色脂肪组织leptin表达的降低［23］。随后，Felipe［24-25］证实给小鼠皮下注射视黄酸和补充维生素A充足饲料都可下调血清leptin值和肾旁白色脂肪组织leptin的表达。维生素A也可抑制大鼠棕色脂肪中leptin的表达［25-26］。最近，体外细胞培养也发现维生素A可以使人或鼠脂肪组织中leptin的表达下降，并呈现出一种剂量依赖关系［25，27］。

长期维生素A补充对leptin的下调作用与机体有无肥胖易感基因背景无关，因为维生素A对leptin的调节在MNRI小鼠（不含肥胖易感基因）和C57BL/6J小鼠(含肥胖易感基因)都有所体现［25］。

另一方面，维生素A缺乏饲料喂养组大鼠棕色脂肪处leptin的表达有升高的趋势［26］。但是也有文献报道，进食维生素A缺乏饲料的大鼠其白色脂肪处leptin的表达没有升高［28］，这可能与PPARγ的负性调节有关［29-30］。

维生素A对leptin的调节尚具有组织特异性。人造骨细胞、胎盘均可产生leptin。维生素A不影响人造骨细胞中leptin基因的转录［27］；但体外细胞培养在胎盘滋养层细胞向合体滋养层细胞转化时，维生素A可以刺激leptin的合成［31］。

4 维生素A对瘦素的作用机制

维生素A可能通过不同的、非完全相互协同的机制影响脂肪组织中leptin基因的表达。目前，维生素A对leptin的作用机制还不明确，可能是通过以下3种途径：(1)通过视黄酸受体途径直接作用于leptin。维生素A对许多细胞功能活动的维持和促进作用是通过其在细胞核内的特异性受体——视黄酸受体实现的。在细胞核上有一类特殊视黄酸受体(RAR) ， 这类受体属于甲状腺/类固醇受体类， 是特定靶基因的转录激活因子， 而视黄酸则通过RAR来影响基因调控。RAR有几种类型：RAR α，β和γ，全反式视黄酸起着配体作用， 而视黄酸X受体(RXR) 亦有α，β和γ三种类型，以9- 顺视黄酸作为其配体， 每种受体均有特定的DNA结合区域。RAR，RXR可以形成一个异源性二聚体或同源性二聚体与视黄酸反应元件(RARE) 结合，从而调控靶基因的相应区域， 影响基因的转录和翻译。(2)通过作用于其他转录因子而对leptin间接进行调节。CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP α）能够诱导鼠和人的leptin基因的转录［32-33］，而视黄酸可以通过激活RARs，抑制C/EBP转录因子的转录功能［34］。视黄酸也可通过激活PPAR γ：RAR异二聚体对leptin进行调节，被激活的PPAR γ能够抑制leptin基因的表达［35］。(3)在leptin基因促进子或者远端控制区域可能包含有尚不确定的视黄酸负性调节元件，可以与配体激活的RAR:RXR和/或RXR：RXR结合，这就可以直接下调leptin基因的转录。

维生素A补充与缺乏都可对leptin产生影响，其机制已引起了广泛注意，但具体机制尚未完全明了，有待进一步研究。

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(收稿日期：2007-11-28)

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