文蛤中抗肿瘤活性物质研究概况
摘要：海洋生物文蛤（Meretrix meretrix）中含有多种活性天然产物和许多重要化合物，如蛋白质、多肽、多糖、核酸、甾醇、牛磺酸类化合物等。研究表明，一些活性物质在体内和体外对肿瘤有显著的抑制作用，且越来越被人们所重视，有望开发成新型抗肿瘤药物。现对来源于文蛤的抗肿瘤活性物质作一综述。
关键词：文蛤；抗肿瘤；活性物质
中图分类号：R979.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)11-0063-03
Overview on Anticancer Agents from Meretrix meretrix
WEI Ning1, LIN Xiu-kun2*, NIU Rong-li2, LI Hong-yu1
(1. Liaoning Medical University, Jinzhou 121001, China; 2.Institute of Oceanology, Chinese Academy of Sciences, Qingdao 266071, China)
Abstract：Meretrix meretrix, a marine organism, is a rich source of bioactive natural products, such as protein, polypeptide, polysaccharide, steroid, taurine, etc. Some of the components display powerful anticancer effects in vivo and in vitro, and they are putative novel anticancer agents. In this review, the anticancer agents from Meretrix meretri are summarized, and their mode of action is also discussed.
Key words：Meretrix meretrix; anticancer; bioactive constituent
海洋生物文蛤[Meretrix meretrix (Linnaeus)]又名花蛤、黄蛤，是软体动物门（Mollusca）、双壳纲（Bivalvia）、真瓣鳃目（Eulamelli-branchia）、帘蛤科（Veneridae）文蛤属[1]。贝壳背缘略呈三角形，腹缘呈圆形，壳长约5~12 cm，高度约为长度的4/5，宽度约为长度的1/2，壳质坚硬，两壳大小相等。壳顶突出，位于背面稍靠前方；两壳顶紧接，并向腹面微弯。小月面狭长，呈矛头状。盾面长卵形。韧带短粗，褐色，突出壳面。贝壳表面光滑，被一层黄褐色光滑似漆的壳皮；轮脉清晰，由壳顶开始有锯齿状的褐色带，无放射肋，后部边缘呈紫色。我国黄海、渤海、东海、南海沿海均产，主要产区在辽宁、河北、山东、江苏沿海。
文蛤是一味传统中药，《神农本草经》记载：“文蛤主恶疮”。文蛤具有软坚散结、扶正祛邪之功效，可润五肺、止消渴、开脾胃，用于治疗肺结核、高血压、肿瘤、肾虚耳鸣等[2]。《伤寒论》指出：“文蛤散主治寒实结胸、湿重热轻只意欲饮水反不渴者”。《方脉正宗》称文蛤“治痰饮胶结不化，为咳逆，为胸痹者” [3]。《本草纲目》说，文蛤能“治疮、疖肿毒，消积块、解酒毒”。清代汪昂的《本草备要》中有文蛤除瘤的记载。近代研究表明，文蛤提取液有降糖、降血脂的生理功能[4]。我国人民用文蛤治疗肿瘤的历史悠久，迄今民间依然流传着“海蛤治癌”的秘方[5]。
最近研究表明，文蛤含有多种生理活性物质，主要包括蛋白质、多肽、多糖、核酸、甾醇化合物、牛磺酸等，具有显著的抗肿瘤功效，现对其生理活性的研究进展作一综述。
1蛋白质和多肽
Schmeer等最早的研究表明，文蛤既含有肿瘤抑制因子，也含有肿瘤促进因子。经提取纯化得到的肿瘤抑制因子对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用，而对正常小鼠无毒性，将这一活性物质命名为“蛤素”（mercenene）。对蛤素成分的研究表明，它可能是相对分子质量（Mr）小于10 000的多肽类物质——糖肽或小分子核蛋白[6,7]，在文蛤体内的含量随季节呈规律性的变化[8]，体外实验表明，对HeLa细胞也有较强的抑制及杀伤作用。同时有报道[9]指出，一种从文蛤肝中提取的Mr为76 000的蛋白质有抑制肿瘤的作用。我国研究人员对文蛤的抗癌作用进行了初步探讨，取得了一定的成果。上海市第二人民医院从文蛤中提取的不同蛋白质成分作用于生瘤小鼠，结果显示，均能抑制小鼠肿瘤的生长。在此基础上将提取物制成药片用于临床，结果显示对于控制肿瘤患者症状，延长存活时间起到了一定的作用[10]。用文蛤提取物制成的HS-72片剂治疗肺癌患者，证明其能够明显增强机体的免疫功能，并且无副作用[11]。窦昌贵等[12]用文蛤制得的“文蛤晶”能减轻小鼠S180实体瘤的重量，延长EAC腹水瘤小鼠的寿命；而且文蛤晶能对抗环磷酰胺对白细胞和精子的抑制，表明有解毒作用。这一特点作为抗癌辅助药是十分适宜的。文蛤肉煎剂对化学诱变剂环磷酰胺和乌拉坦引起的微核率增加有显著的对抗作用，表明它具有抗突变功能，能够保护染色体[13]，而突变是肿瘤的最主要的成因之一。
刘晓丹等[14]从文蛤中提取纯化得到了一种Mr为3 147.41的小分子多肽。研究表明，文蛤多肽在体外实验中对胃癌细胞BGC-823的增殖具有显著的抑制作用，当多肽浓度为4.0μg/mL时抑制率达到60%。实验还表明，这种活性多肽对超氧化物歧化酶、碱性磷酸酶等肿瘤发生发展相关的生物酶有显著的影响。它可以提高超氧化物歧化酶清除氧自由基的能力，从而发挥其抗肿瘤活性。有学者[15]对文蛤中具有抗肿瘤活性的多肽进一步分离纯化，并研究了它在体外条件下，对上述几种与肿瘤代谢相关酶的效应，对文蛤药用价值的开发提供了重要的理论依据。张铂等[16]从文蛤中分离得到一种Mr为15 878 的糖蛋白MGP0501，糖含量55.18%，蛋白质含量44.82%。体外活性研究表明，MGP0501表现出对肿瘤细胞的特异性，选择性杀伤肿瘤细胞而不影响正常细胞的生长。MGP0501对人肺癌（A549）、卵巢癌（HO8910）、宫颈癌（HeLa）、鼻咽癌（KB）、肝癌（SMMC-7721）等肿瘤细胞株均有较强的抑制作用。对卵巢癌细胞效果最强，IC50达到18μg/mL，而对正常淋巴细胞无明显的抑制作用。文蛤糖肽还能通过抑制肿瘤细胞与基底膜成分的黏附达到抑制肿瘤细胞生长与转移的作用，低剂量（9.5μg/mL）的抑制率达50%。对荷S180肉瘤、Heps瘤小鼠体内抗肿瘤的实验表明，当蛋白质浓度为6 mg/mL时即显示了良好的抗肿瘤活性。
2多糖
新鲜文蛤经去蛋白质，沉淀多糖，干燥成粉末等步骤后，制备成文蛤多糖。体内活性研究表明，文蛤多糖（100，200 mg/kg）对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用，抑制率分别为41%，63%，且能够显著延长荷EAC腹水瘤和肝癌腹水瘤（HepA）小鼠的存活时间[17]。免疫实验表明，文蛤多糖对环磷酰氨所致的免疫损伤有拮抗作用，可增加免疫器官胸腺、脾脏重量和外周血白细胞数量，增强吞噬能力，增高血清溶血素抗体水平，增强SRBC和PC所致的超敏反应，具有免疫调节作用，有望发展成为新型多糖类抗肿瘤药物[18]。
3其他
文蛤中的核酸、甾醇类化合物和牛磺酸等活性物质也有一定的抗肿瘤活性。张新建等[19]研究了文蛤核酸的抗肿瘤作用，结果表明，皮下注射或腹腔注射文蛤核酸对荷瘤小鼠的瘤块重量有一定的抑制效果，而且对动物体质无不良影响和致敏性。文蛤核酸还能增加外周血白细胞总数和脾重量，使荷瘤小鼠外周血的淋巴细胞百分率接近正常值。
我国台湾学者[20]以文蛤的肝脏为原料经有机溶剂提取，从乙酸乙酯部分得到2个甾醇类化合物，能诱导HL-60细胞凋亡。研究表明，这两种甾醇化合物能破坏线粒体膜，释放细胞色素酶C，诱导pro-caspase-9和pro-caspase-3因子，使肿瘤细胞HL-60凋亡。同时能激活ROS，具有抗氧化作用。杨若林等[21]从文蛤内脏中分离得到3种甾醇化合物，其抗肿瘤活性正在研究中。
文蛤还含有丰富的牛磺酸。牛磺酸是一种含硫氨基酸，以游离状态存在于动物体内各组织间液和细胞内液中，在脑、心脏、血液、肌肉中含量较多。它具有增加细胞抗氧化、抗自由基损伤、抗病毒侵害等作用，从而起到抗肿瘤的作用[22-24]。
4结语
随着现代药物研究技术的进步，从文蛤中已分离得到多种具有抗肿瘤作用的活性物质。我国文蛤资源丰富，易于产业化，因此，文蛤具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力和前景。但是，文蛤中大部分活性物质如蛋白质和多糖类还存在分子结构不明确，作用机制不清楚等问题，对其活性成分的组成和药理作用机制还需深入研究。
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注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。”