自由基与甲状腺功能减退肾脏损伤的关系

刘 涛(综述)房 辉(审校)

自由基是人体在新陈代谢过程中的正常产物，它不仅参与许多正常的生理功能，还参与众多疾病的发生、发展，是机体损伤的分子病理基础。早期的研究已经证实，TH可影响组织器官的氧化和抗氧化状态。本文将阐述自由基与甲减肾脏损伤的关系。

1自由基与氧化应激

自由基是指外层轨道含未配对电子的原子、原子团或分子，是一种不稳定的结构状态，具有活泼的化学性质，其中最常见、最重要且研究最多的是活性氧自由基（Reactive oxyen species ROS）O2.- 、H2O2、.OH 。其他还有活性氮自由基（Reactive Nitrogen speciesRNS）：一氧化氮（NO）。生理情况下，活性氧自由基产生量很少，在体内可以调节细胞生长、基因表达、杀菌、调节血管舒缩状态，发挥重要生理功能，同时体内自由基清除系统可以及时去除自由基，不致产生危害。1969年Mcdord和Frido Vich从牛红细胞中发现并命名了超氧化物歧化酶（SOD），它广泛存在于生物体内，催化超氧阴离子发生歧化反应，专一清除生物体内的超氧阴离子。

氧化应激（Oxidative stress ）是引起许多疾病和机体损伤的分子病理基础，是由于氧自由基生成和/或细胞内抗氧化防御系统受损，导致氧自由基及其代谢产物过量集聚，从而对细胞产生多种毒性作用。氧自由基主要以脂质、蛋白质及核酸为攻击靶点。它与脂质的反应称为脂质过氧化（Lipid peroxidation LP）。整个过程分3期：①启动期：自由基与不饱和脂肪酸形成脂肪酸自由基；②生成期：反应体系中加入氧原子，生成过氧自由基或H2O2 ，H2O2及过氧自由基进一步分解成酮类、醛类和烷烃类物质；③终止期：在LP反应过程中，不饱和脂肪酸氧化分解释放出反映性醛如丙二醛(MDA)。氧自由基对生物膜中不饱和脂肪酸（PUFA）的共价键有特殊的亲和力，使其发生一系列反应，从而破坏生物膜的完整性和流动性。

脂质过氧化的中间产物自由基与中间代谢产物丙二醛（MDA）对膜结构产生严重损伤，影响膜功能。①自由基与膜上的酶和/或受体共价结合，改变膜成分的结构；②共价结合膜成分，改变膜结构和/或抗原性；③巯基氧化，PUFA与蛋白质比率改变，造成膜运输功能改变；④PUFA的脂质过氧化的启动直接影响到膜结构以及有关的过氧化产物影响膜流动性、交联、结构与功能，使膜脆性增加。MDA能与蛋白质和核酸分子中的氨基反应，形成以MDA 介导的巨分子交联产物（schiff碱），破坏膜结构和膜蛋白功能，从而造成膜损伤，影响核酸的功能与代谢，造成遗传信息改变，诱导癌基因开放；MDA还可以通过特殊的生物学作用，促进正常细胞经依赖IgG或非依赖IgG途径被巨噬细胞吞噬，这是MDA 诱发癌症和自身免疫的基础。因此测定MDA的量可反映机体内脂质过氧化的程度，间接反映出机体组织和细胞损伤的程度。

虽然SOD是一种结构和功能相对稳定的酶，能耐受多种物理和化学因素的作用，但它对ROS却异常敏感。ROS使SOD失活的机制尚不十分清楚，可能与下列因素有关：①酶中金属辅基Cu被还原或丧失；②ROS在有过渡金属存在下首先攻击连接氨基酸或其邻位氨基酸，导致离子介导的定点氧化损伤；③过氧化物阴离子与SOD形成复合物；④SOD中的肽键断裂，H2O2以肽键水解方式使SOD肽链断裂而失活；⑤H2O2使CuZn-SODβ折叠含量减少，而无规则卷曲含量增多；⑥H2O2使CuZn-SOD疏水性及构象改变，而使其抗原抗体反应性增高。SOD虽然具有重要的抗氧化能力，但其本身也是一种蛋白质，含有金属辅基，因此也易受到其他类型活性氧的氧化修饰而失活。

2氧化应激与甲减肾脏损伤的关系

关于甲减肾脏抗氧化能力的研究资料目前在国内外非常有限且很不一致。Veronicon Tenorio—velazqwez，研究了甲状腺功能减退wile wistar大鼠肾脏组织在缺血-再灌注前后氧化应激和抗氧化酶活性的关系。结果显示：①外科手术所致甲减，其肾脏组织组织病理学和免疫组织化学无任何异常改变。缺血-再灌注后甲减组肾脏组织损伤明显要比甲状腺功能正常组减轻；②肾脏组织抗氧化物酶活性的改变：除了肾脏外髓质GPx活性升高外，甲减组和正常对照组CAT和SOD并无显著变化。缺血-再灌注后两组抗氧化物酶活性明显降低，其中甲减组肾脏外髓部GPx酶活性明显比正常时要高，而过氧化物酶和SOD的活性甲减组要明显低于正常对照组。这提示甲减组肾脏外髓部抗氧化物酶更易受到缺血-再灌注影响而灭活。基于以上结果他们认为：甲减组要比正常对照组更能抵抗IR引起的肾脏组织损伤，但此与抗氧化物酶活性并无关系，其机制可能为甲状腺激素减少使代谢抑制，自由基生产减少，继而脂质过氧化减弱。

另一方面，Sawant Bu观察到甲减大鼠肾脏组织中脂质过氧化显著增强，组织中GPx活性明显升高。SOD在甲减组和甲亢组中明显下降，但在甲亢组下降的更多。CAT在甲减组中变化不明显。血浆GPx活性显著降低，致使肾脏组织中自由基产生与清除的动态平衡被打破。

总之，自由基在甲减肾脏损伤中有着重要作用，进一步研究它的作用机制，将为临床防治提供理论基础和指导。

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