维生素对人类基因表达调控的研究

【摘要】 本文综述了维生素对人类基因表达与沉默的调控以及相关代谢机制的初步研究，并介绍了人体摄入维生素A、B、C、D、E等对部分基因表达产生的重要影响。

【关键词】 维生素基因表达与沉默调控

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.554 文章编号：1004-7484（2012）-08-2858-02

作为外部因子的各种营养成分与人类基因的表达与沉默，它们之间相互作用主要表现在两个方面：一方面营养成分的摄入量影响了人类基因的表达与沉默；另一方面基因表达结果又影响了营养成分的代谢途径和代谢效率，并决定了个体对营养物质的需要量。随着二十世纪后半叶分子生物学、分子遗传学、细胞营养学等理论的迅速发展，科学界对维生素调控基因表达的方式、途径和作用机制都得到了不断揭示，其重要性受到了人们越来越多的关注。

维生素调控和影响基因表达的主要方式是维生素作为酶的辅助因子参与基因表达，作为酶的辅助因子参与基因表达的维生素中最典型的维生素莫过于VH，又被称为辅酶R或者生物素，除了直接参与D-C6H12O6异生作用的代谢外，VH还可以参与合成脂肪酸或者氨基酸的代谢过程。在参与四种羧化酶催化作用时，VH主要起到辅基的作用，即乙酰辅酶AacetylCoA辅酶A、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、丙酮羧化酶、羧化酶丙酰辅酶A。饮食是哺乳动物VH的唯一来源，肠粘膜内存在的辅酶R酶能够进行蛋白结合VH切分。Maeda等（1996）试验报道，大鼠辅酶辅酶R充足组中OTC的活力明显高于辅酶R缺乏组，辅酶R充足组肝脏内的氨基酸转氨甲酰酶OTC在基因表达过程中比辅酶R缺乏组高40%。这就说明在缺乏VH的条件下会导致OTC活力降低和OTCm核糖核酸数量减少。

维生素作为一些蛋白质转录因子的组成部分，调控多种基因的表达，对基因的表达产生重要影响，这里以维生素A在脱氢酶作用下氧化代谢产物视黄酸为例子。视黄酸受体是能够和视黄酸进行特异结合的细胞核内受体，是类固醇激素类细胞核受体中的一种，存在于细胞核内基因转录调节控制范围内，目前，已知受其调节控制的基因数量已经达到五十多种，视黄酸可以调控基因表达，减弱上皮细胞向鳞片状的分化，增加上皮细胞生长因子受体的数量，它与脱氧核糖核酸连接及调节基因表达的受体结合以维持上皮组织和各种其他组织的导向分化，其中相当重要的就是生长因子IGFs和生长激素，视黄酸受体和视黄酸结合后能够启动调节相关基因的转录，从而控制细胞的分化与细胞的生长。

VA氧化分解产生的视黄醛与细胞核的视黄酸受体结合可以调节特异基因的表达。视黄醛的受体主要有三种，并且其受体的基本结构相同，受体蛋白都存在着A、B、C、D、E、F等模式不同的结构区域，A区、B区是不依赖配体就可以进行特异性转录激活的自调节功能区，其中C区为脱氧核糖核酸结合域，重点参与脱氧核糖核酸的顺序的识别，E区是配体结合区。

Hox基因（同源异性盒基因）是发育基因，从时间以及空间上协调和调控生物体的生长与发育，视黄酸能够通过控制Hox基因来影响生物胚胎的发育。笔者对脊椎动物中同源异性盒基因（Homeoboxgenes）研究中发现，Hox同源异性盒基因编码的脱氧核糖核酸有与视黄酸受体结合点位，在胚胎发育过程中起着非常重要的作用。目前脊椎动物发育过程的分子机制已取得了长足进展，常借助随机或定标导入基因的方法，引起生物体“获得”或“失去”功能的突变，来研究同源异性盒基因的功能，这些研究有望揭开胚胎发育过程中分子调控的机制。一个受精卵如何发育分化成个体？CRABP（视黄酸结合蛋白），可以在细胞浆内和细胞核之间自由来往，并且把视黄酸运送到细胞核内染色体的受体位置上，然后再返回细胞浆内，视黄酸和其受体在进行结合后就具有了启动和调节基因转录的功能，从而控制细胞的生长和分化，并最终分化形成不同的组织和器官。这样，就按照遗传图谱的指令形成了完整的生物体。此时，具有一维结构的脱氧核糖核酸的遗传信息就成为了具有三维结构的胚胎，并最终发育成为具有思维结构的生命。在生物发育中，作为蛋白质转录因子的重要组成，视黄酸可以影响相当多的基因表达。作为细胞核内的受体，视黄酸可以和染色体脱氧核糖核酸结合从而进行调控基因表达，视黄酸受体通过结合视黄酸被激活，然后针对受到调控的遗传信息产生“扳机”效应。动物实验表明，维生素A可以对IGF系统产生影响，饲喂缺乏维生素A的饲粮一段时间，1日龄的日本公鹌鹑与对照组相比，血清中IGF-Im核糖核酸的水平下降了22%，同时，睾丸、肺、肝脏和心脏中的IGF-Im核糖核酸水平也下降了21%-52%。

VC可以影响阿朴蛋白A-Ⅰ基因的表达：Ikeda（1996）实验表明，VC缺乏组血清阿朴蛋白A-Ⅰ浓度降低，VC正常组肝脏内阿朴蛋白A-Ⅰm核糖核酸水平比VC缺乏组升高了40%。在实验中对VC缺乏组与VC充足组进行比较，肝脏内阿朴蛋白A-Ⅰ基因进行转录的速率没有明显的区别，这说明VC是在转录后影响阿朴蛋白A-Ⅰ基因的表达。由于肝脏阿朴蛋白A-Ⅰm核糖核酸与肝脏VC浓度之间存在着非常密切的关系，因此VC能够促进肝脏阿朴蛋白A-Ⅰm核糖核酸的稳定。目前，人类还没有弄清楚VC缺乏调节肝脏阿朴蛋白A-Ⅰ合成的原理。但是无论其原理怎样，人类已经通过实验证明了VC确实可以对肝脏阿朴蛋白A-Ⅰm核糖核酸的水平产生一定的影响，并且使针对转录之后的水平起到一定的作用。

VD是通过脱氧核糖核酸结合蛋白在基因水平上对蛋白质的基因进行调节的。在细胞核内和VDR（VD受体蛋白）相结合，VDR大于包含100个左右的氨基酸残基。目前VDR主要存在在34种结构和功能不相同的细胞内部，并且很可能参与构成了细胞核。这是由于每一个细胞都必须通过二价钙离子的转运对其新陈代谢进行调节，而合成钙结合蛋白就必须VD参与其中，VD还能调控其他诸如降血糖素、白细胞介素Ⅰ、骨钙素、Ⅰ型胶原蛋白等基因的转录。VD的活性形式是1，25（OH） 2D3。1，25（OH）2D3是一种固醇类激素，该激素的生物学活性通常受到细胞内特定的受体进行介导。VD对相关基因的调控表现在：①维生素D对骨代谢具有调控作用。1，25（OH）2D3可以对靶细胞核内具有高度特异性的VDR产生作用，从而实现对血钙以及骨正常钙化进行调节。VDR是目前已经知道的调节OC（骨钙素）的组成单位，通过1，25（OH）2D3进行介导的骨钙素转化与表达是通过VDR上的脱氧核糖核酸结合区以及靶基因启动子旁边的反应元件，也就是VDRE（VD反应元件）之间的相互作用，这样就可以改变部分位置的超螺旋状态控制基因的表达来完成的（Staal等，1996）。②水平比较高的1，25（OH）2D3能够抑制甲状旁腺素进行基因转录。在1，25（OH）2D3的作用下，原代培养鼠甲状旁腺主细胞中甲状旁腺素m核糖核酸水平以及甲状旁腺素的分泌水平明显降低。1，25（OH）2D3能够通过降低P2增强子活性降低PTHR（甲状旁腺素受体）基因表达为m核糖核酸的水平（Amizuka等，1999）。

VE又称生育酚，是人类必需的维生素之一，VE生物活性功能非常重要。α-生育酚是VE主要活性形式之一，在人的肝脏内α-TTP（α-生育酚转运蛋白，α-tocopherol transfer protein）在基因表达过程中不会受到日粮α-生育酚影响，但是，日粮中的蛋白质不充足常常会影响到这种基因的表达（Huang和Shaw，1998）。α-生育酚能够通过抑制自由基的生成，使核算内切酶难以活化，从而加快清除受损脱氧核糖核酸等一些复杂的途径，减轻自由基对于细胞膜中的多种物质造成损伤，如：不饱和脂肪酸、细胞骨架、膜内含有丰富巯基的蛋白质成分、核酸等细胞膜内物质（于芳，2002）。α-生育酚对部分基因的调控表现在：①在日粮中加入α-生育酚能够降低活性氧的水平，降低由于活性氧诱发引起的脱氧核糖核酸损伤。α-生育酚可以抑制CD36基因m核糖核酸以及蛋白质的表达，能够降低动脉平滑肌内脂蛋白的氧化，抑制泡状细胞的形成，因此可以有效抑制动脉硬化（Ricciarelli等，2000）。②α-生育酚能清除细胞内NO和OH，从而阻止它们对碱基的破坏。③α-生育酚可以通过降低金属离子对脱氧核糖核酸的加合作用抑制染色体变化，铬离子能够引起脱氧核糖核酸和核糖核酸单链断裂，α-生育酚可以抑制铬引发的脱氧核糖核酸和核糖核酸损伤。另外，α-生育酚能够诱发角质细胞内热蛋白基因HSP70的正确表达，这说明α-生育酚对由铬离子引发的基因毒性存在着保护作用，如果存在铁离子，VE可以减少双氧水诱发的脱氧核糖核酸的加合作用。④α-生育酚还可以抑制c-Myc基因表达，从而诱导导致白血病细胞的凋亡，从而抑制导致白血病细胞的增多繁殖等多项功能。

VK族化合物是2-甲基-1，4-萘醌系列衍生物，包括VK1、VK2、VK3。VK对部分基因的调控表现在：①VK在体内可以以辅酶的形式发挥作用，来完成对凝血因子的调控。VK辅酶活性的形式是KH2（氢醌），可以被分子氧氧化，生成KO（环氧化合物）提供能量，从而使底物蛋白谷氨酸残基的γ位和CO2结合，生成γ-羧化谷氨酸，KO类型的VK在二硫醇依赖性还原酶的作用下，会重新生成KH2的形式，这样就可以构成体内”VK2循环”。凝血抑制因子蛋白C，X，Z以及肝源性凝血因子Ⅱ，Ⅻ，Ⅳ，Ⅹ等物质肝脏内翻译合成后并没有活性，在VK与谷氨酸羧化酶的共同作用下，其分子结构内的谷氨酸残基被转化为γ-羧化谷氨酸残基，凝血因子等蛋白被激活γ-羧化谷氨酸残基与Ca2+化合后可以引发Ca2+，磷脂，蛋白质三者之间的相互作用，进而激发凝血反应。②VK和可以调控VK依赖性骨蛋白。VK依赖性骨蛋白中骨钙素的合成受VK与VD的共同调节，VK参与蛋白质的翻译后羧化修饰过程。

所有的维生素对基因表达都会产生一定的影响，而且有些是直接参与基因表达的调节，维生素对基因表达的调控作用汇总如下：VA作用于VA受体基因位点，促进蛋白转录与翻译；VB1作用于所有基因，作为TPP的组成部分，参与生物能量代谢；VB2作用于所有基因，作为FAD的组成部分，参与ATP合成；VB3烟酸作用于所有基因，作为NAD的组成部分，参与ATP合成；VB6作用于所有基因，促进转氨酶表达，促进嘌呤和嘧啶合成；VC作用于羟化酶受体基因转录，促进原胶原蛋白转录；VD作用于类固醇受体基因转录，促进钙结合蛋白转录；VE作用于所有基因，保护脱氧核糖核酸，防止被自由基破坏；VK凝血酶原，促进转录后谷氨酸残基羧化；叶酸促进脱氧核糖核酸，核糖核酸转录与翻译，促进嘌呤和嘧啶合成。

综上所述，多种维生素对人类基因组中的成千上万个基因的表达与沉默所产生的影响进行了初步的阐述，笔者认为将来对维生素影响基因表达相关的研究，主要从以下三个方面入手：①维生素影响基因表达，从而影响人类新陈代谢途径及生理机能，其中包括其缺乏症和中毒症的具体分子作用机制；②维生素影响基因表达进而影响人类健康水平的具体分子机制；③维生素与其他营养素（如蛋白质、必需氨基酸、必需脂肪酸、碳水化合物、微量营养元素等）的共同作用，影响基因表达过程中的相互作用关系的具体分子机制。

参考文献

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