COPD合并支气管扩张病原体流行病学及耐药性研究进展
【摘要】慢性阻塞性肺病及支气管扩张是临床常见的呼吸系统疾病，发病与病原体感染有关。由于COPD合并支气管扩张的呼吸道抵抗力低下，极易导致细菌、病毒、支原体、衣原体及真菌等病原微生物的感染，因而抗感染治疗必不可少。为了解病原体分布的变迁及病原体耐药情况，本研究通过查阅相关国内、外数据库文献方式进行调查。结果显示目前仍以细菌病原体，最为多见，其中以肺炎链球菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌为主。非典型病原体感染以肺炎支原体、肺炎衣原体及军团菌较为常见。病毒感染以呼吸道合胞病毒常见。多种病原体混合感染及耐药日趋严重，临床应加强药敏测定，合理应用抗生素，减少细菌耐药性的产生。
【关键词】慢性阻塞性肺病；支气管扩张；病原体；耐药性慢性阻塞性肺病(COPD)以及支气管扩张都是临床常见的呼吸道疾病，近年来这两种疾病发病率不断升高，且COPD合并支气管扩张的发生率也呈明显上升趋势［1］。COPD合并支气管扩张的呼吸道抵抗力低下，极易导致细菌、病毒、支原体、衣原体及真菌等病原微生物的感染，因而抗感染治疗必不可少。然而随着病原体分布的变迁及抗生素广泛应用导致的细菌耐药的迅速增长，必然对临床医生在治疗中对抗生素选择产生影响［2］。因此，有必要对COPD合并支气管扩张的病原体流行病学及耐药性进行深入的了解。1COPD合并支气管扩张的病原体流行病学
1.1现状病原体流行病学研究显示，在世界范围内所分离出的COPD合并支气管扩张的病原体主要为以下：（1）细菌病原体，最为多见，约占40%～60%，其中最常见的为肺炎链球菌10%～15%、流感嗜血杆菌2%～10%和卡他莫拉菌1%～5%等；（2）非典型病原体，约占10%～30%，其中最常见的为肺炎支原体(MP)1%～10%、肺炎衣原体(CP)5%～15%以及嗜肺军团菌(LP)0%～15%等；（3）其他致病原，约占2%～25%，其中最常见的为病毒2%～15%，另也有结核分枝杆菌(0%～10%)及卡氏肺孢菌0%～10%的报道；（4）不明病原体，约占30%～60% ［3］。
1.2细菌病原体肺炎链球菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌是COPD合并支气管扩张的常见病原体。大多数临床研究显示，COPD合并支气管扩张病原体的分布中最为常见的是肺炎链球菌。在国外的研究中COPD合并支气管扩张的病原体中肺炎链球菌感染率最高，达18%～76%［4］。Ruiz等［5］的研究显示，用常规方法检测，结果83%的患者检测到病原体，其中肺炎链球菌占17%，在对病原体不明患者进行经胸壁引吸活检，发现约50%患者检测到肺炎链球菌。国内肺炎链球菌分离率较国外低，但就国内已开展的多个大型前瞻性流行病调查，先期公布的结果显示肺炎链球菌仍是最常见的病原体之一，分离率为27.5%［6］。副流感嗜血杆菌在呼吸道感染的致病作用已得到公认，且目前其分离率越来越多、耐药性报道越来越多，其致病作用也逐渐越来越受到重视。Pillai等［7］报道COPD合并支气管扩张患者血清副流感嗜血杆菌特异性IgM水平显著高于健康对照组，表明副流感嗜血杆菌在COPD合并支气管扩张患者存在致病性。Mitchell等［8］采用酶联免疫吸附和免疫印渍试验证实COPD患者对副流感嗜血杆菌存在特异性免疫反应。
1.3非典型病原体越来越多证据表明非典型病原体感染在COPD合并支气管扩张中起重要作用。Blasi等［9］研究了多个国家住院COPD合并支气管扩张患者MP、CP、LP的感染情况，结果显示38%的患者细菌培养呈阳性，基线和结束时采用双份血清法测定MP、CP、LP IgG和IgM抗体以及咽拭子行PCR检查，发现非典型病原体感染占33.2%。Sanz等［10］在一项前瞻性多中心临床研究中，调查了病原学分布情况，结果显示最常见的病原体仍为肺炎链球菌46.1%，其次为嗜肺军团菌26.5%，肺炎支原体8.5%，病毒4.7%，以流感病毒为主，其他如：链球菌占3.6%，混合感染占8.5%。因此COPD合并支气管扩张中应该重视非典型病原体的感染。我国非典型病原体感染也较为突出，据统计我国城市MP、CP的抗体阳性率分别为36%和17%，两种非典型病原体感染6%，三重感染为4%［11］。
1.4病毒感染COPD合并支气管扩张患者病毒感染情况也逐渐引起重视。Güldaval等［12］报告了86例COPD合并支气管扩张住院患者病毒的感染率，应用血清酶免疫分析法，发现呼吸道合胞病毒占29%，腺病毒占7%，呼吸道合胞病毒合并支原体感染占5%，合并衣原体感染占2.5%，而在20例健康对照组中，呼吸道合胞病毒和腺病毒各占5%。Mygind等［13］研究了200例COPD合并支气管扩张住院患者，采用PCR法检测痰或气管吸引物，结果表明COPD合并支气管扩张病毒感染阳性率为12%，其中9例为鼻病毒，5例为副流感病毒3型，3例为呼吸道合胞病毒，3例为A型流感病毒，1例为B型流感病毒，并且未发现腺病毒。因此，应重视病毒感染在COPD合并支气管扩张中的作用。2对抗菌药耐药性情况
2.1耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)目前临床尤其关注的是耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的感染，研究发现PRSP近年来的发生率呈上升趋势，已成为学者关注的问题。我国周边国家和地区肺炎链球菌对青霉素、红霉素耐药率都较高，王辉等［14］从国内多个地区的COPD以及支气管扩张患者中分离到的410株肺炎链球菌进行研究, 结果发现肺炎链球菌对青霉素的耐药率为22.7%,明显高于既往文献报道的耐药率。有统计数据显示1997～2000年间分离的肺炎链球菌对青霉素的耐药率在8.8%～22.5%，红霉素的耐药率为42.5%～76.8%。国内的一项检测192株呼吸道分离肺炎链球菌中，对青霉素的耐药率高达42.7%，与前几年报道的耐药率相比增长明显，对红霉素的耐药率为77.6%，亦在较高水平［15］。
2.2流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌是COPD合并支气管扩张中占第2位的主要病原菌，产β-内酰胺酶是流感嗜血杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制。ZHANEL等［16］报道其通常对头孢呋辛、三代头孢菌素、氟喹诺酮类抗生素及克拉霉素和阿奇霉素敏感。PROTEKT研究显示，世界各国β-内酰胺酶产酶率均在20%以上，从国内研究结果来看，β-内酰胺酶产酶率在7.2%～10.3%。临床研究显示79%～100%的菌株对头孢克洛以外的β-内酰胺类抗生素敏感，且其他三代、四代头孢菌素类、氟喹诺酮类的敏感率很高，而大环内酯类抗生素的耐药率也较高，阿奇霉素敏感率为50.0%，克拉霉素敏感率12.0%［17］。其对大环内酯类的耐药机制与肺炎链球菌相似，主要是I14、I22等核糖体蛋白变异及23S rRNA的变异有关。
2.3卡他莫拉菌卡他莫拉菌因产BRO型β-内酰胺酶，故通常对青霉素和氨苄西林耐药。临床统计显示，世界各国卡他莫拉菌的BRO型β-内酰胺酶产酶率均在90%以上，且近几年保持相对稳定的水平。卡他莫拉菌对阿莫西林/克拉维酸、第二代或第三代头孢菌素、大环内酯类以及氟喹诺酮类药物均较为敏感［18］。卡他莫拉菌的耐药株中有约90%产BRO1型β-内酰胺酶，与BRO2型菌株相比，BRO1型菌株具有更高的MIC。
2.4非典型病原体非典型病原体体外培养困难，药敏试验技术条件要求高，有关其耐药性研究报道较少。但是已有的临床研究显示，MP、CP对于目前临床常用的经验治疗抗生素，例如大环内酯类以及氟喹诺酮类药物很少产生耐药。国外研究显示MP对于司帕沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等敏感［19］，国内也有研究比较左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等氟喹诺酮类药物对非典型病原体的活性，显示MP、CP及LP的MIC均在0.5 mg/L以下。与大环内酯类相比，氟喹诺酮类药物对于非典型病原体有相似或更强的抗菌活性。3讨论许多研究结果表明，COPD合并支气管扩张患者的病原体最为多见的是细菌病原体，而其中又以肺炎链球菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌为主要致病菌。越来越多证据表明非典型病原体感染在COPD合并支气管扩张中起重要作用，其中又以肺炎支原体(MP)、肺炎衣原体(CP)以及军团菌(LP)较为常见。病毒感染情况也逐渐引起重视，其中呼吸道合胞病毒最为常见。多种病原体混合感染常见，且耐药日趋严重。临床应了解病原体分布及耐药现状，加强药敏测定，合理应用抗生素，适宜联合用药，以减少细菌耐药性的产生。
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【收稿日期】2011-11-02