乔友林：HPV预防可有效扼住宫颈癌发病上升势头
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被称为宫颈癌防治的“中国名片”的乔友林教授，是人乳头瘤病毒（ HPV）疫苗在中国上市前临床试验评价终点指标的主要研究者，全程经历了11年的艰辛和不懈的努力。他曾荣获国家科学技术进步一等奖1项和省部级一等奖5项，发表中英文科学论文500余篇，其中SCI收录的英文论文330多篇，累计影响因子1199，被引频次8000多次。近日，中国抗癌协会肿瘤流行病专业委员会主任委员、中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院流行病学研究室主任乔友林教授从我国宫颈癌免疫预防领域的最新研究结果出发，深入阐述了宫颈癌描述流行病学、HPV流行病学、HPV疫苗研究和人群防治研究的重要内容。
宫颈癌流行形势殊不乐观
宫颈癌这一疾病在人群中的分布规律是什么？国际知名学术期刊《临床医师癌症杂志》（CA）发表的来自国家肿瘤登记中心的《中国癌症描述流行病学研究-2015》报告结果显示，2015年我国宫颈癌新发病例为10万例，3万例死亡（2015年全国癌症共新发病例429.16万例，死亡281.42万例）。女性>男性（ 47.3% vs.29.3%），城市>农村（54.4% vs.38.4%），且存在较大的地区差距（ 29.9% - 53.1%）。
全国肿瘤登记中心陈万青等报道，2000年至2011年的12年间，我国与女性健康有关的两大恶性肿瘤——乳腺癌和宫颈癌均处于上升趋势，农村和城市的两大癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势。1989年至2008年的20年间，我国城市女性宫颈癌发病与死亡率上升速度稍低于农村女性。1998年至2009年10年间我国城乡宫颈癌发病年龄呈现年轻化趋势。5年生存率是描绘肿瘤危害程度和评估肿瘤预后的重要指标。我国宫颈癌患者的5年生存率为36.9%，北美和欧洲的宫颈癌患者5年生存率却达到68% - 70%。
为何我国癌症患者5年生存率显著低于北美和欧洲？这主要取决于以下因素：一是我国宫颈癌发现和诊断较晚，给治疗带来很大困难;二是癌谱结构的差异，特别是我国好发的上消化道的癌症（胃癌和食管癌）在世界范围内都是普遍生存较差的癌种。因此，癌症的早期发现和治疗是提高5年生存率的重要因素。
《柳叶刀》（The Lancet）系列报道呼吁国际社会应努力遏制可预防的女性癌症，继11月1日在线刊发“健康、公平和女性癌症（ Health、equity，and women"scancers）”系列报道后，2016年11月2日，《柳叶刀》编辑部在国际抗癌联盟（ UICC）于法国巴黎召开的世界癌症大会（ WCC 2016）上发布了该专题中的3篇系列专题报道和3篇评论员文章，呼吁缩小发达国家和发展中国家在癌症方面的差距，各国首先应着力预防的是女性癌症——乳腺癌和宫颈癌。该系列报道由世界卫生组织/国际癌症研究署（ WHOIIARC）牵头，联合世界18个国家42位肿瘤防治专家，历时近两年才完成。乔友林教授是《柳叶刀》杂志该系列专题报道中唯一的中国作者。
我国宫颈癌病因学研究厚积薄发
国内外子宫颈癌的病因学研究经历了200多年的发展过程。19世纪时普遍认为宫颈癌的发生与性行为相关;20世纪60年代以后20年间国内外免疫学家和病毒学家研究认为宫颈癌与感染因子单纯疱疹病毒Ⅱ型（HSV-2）有关;20世纪80年代后的10年，发现HPV感染与宫颈癌有关;20世纪90年代，HPV被确认为宫颈癌的主要病因。
中国医学科学院肿瘤医院开展了宫颈癌病因学横断面和前瞻性研究。研究显示，99.7%的宫颈癌组织中都能检测到高危型的HPV-DNA，持续的HPV（+ ）/HPV（一）暴露的相对危险比相当高（OR=250），HPV阴性者发生宫颈癌的可能性极小[99%阴性预测值（NPV）]。1999年，中国医学科学院肿瘤医院与美国克里夫兰研究中心等单位合作，在山西开展近1万例我国女性宫颈癌病因学横断面研究。结果显示，HPV感染阳性的女性与HPV感染阴性的女性相比，患宫颈癌前病变（ CIN I、CINⅡ、CINⅢ）及癌癥的风险要高出20多倍甚至300多倍，人群的归因危险百分比高达95%以上（最高达到99.3%），活检检出组织学不同分类的宫颈癌癌前病变——轻度宫颈上皮内瘤变（CIN I）、中度上皮内瘤变（CINⅡ）、高度上皮内瘤变（ CINⅢ）的HPV（+）/HPV（一）的相对危险比不断升高（ 21.0 vs.135.1 vs.170.8），癌症风险随病变程度的加深而升高。归因危险百分比（ ARP）分别为95.1vs.99.4 vs.99.3。研究结果与国外研究一致，HPV也是我国女性患宫颈癌的主要病因。
中国医学科学院肿瘤医院开展了一项我国女性宫颈癌病因学前瞻性队列随访研究（1999年随访至今），纳入1911名山西省宫颈癌筛查研究中经病理确诊的轻度宫颈上皮内瘤样病变（ CIN I）的患者和正常者，调查宫颈癌危险因素的暴露情况，以评估高危型人乳头状瘤病毒（ HR-HPV）感染是否与新发宫颈癌及癌前病变存在相关性。基线后随访第6年和第11年时分别进行妇科检查，以病理活检结果作为金标准，调查宫颈癌危险因素，确定不同结局疾病的发生情况。基线和两次随访HR-HPV均阴性者随访877例，新发CIN 2+患者2例（0.2%）风险（调整RR=I）显著低于基线或两次随访中出现一次HR-HPV阳性者[随访339例，新发调整CIN 2+的14例（4.l%），RR=21.6，95%C/：4.9 - 96.0）]。基线和两次随访HR-HPV均阳性的患者35例，CIN 2+的患病率超过半数[54.3%（19例）]，患病风险（调整RR=355.6，95%C/：78.1 - 1618.6）高于3次HR-HPV检测均阴性者300倍以上。
1976年到2008年，三项研究成果加深了人类对慢性感染、炎症和癌症之间关系的认识，确认三大主要癌症病因为癌症的治疗和疫苗研发奠定了科学的基础。1976年诺贝尔生理学/医学奖颁给了美国科学家Baruch Blumberg，奖励他发现乙型肝炎病毒（HBV），并经过研究研制出疫苗和乙肝病毒检测方法。2005年澳大利亚科学家Barry Marshall和Robin Warren获得诺贝尔生理学/医学奖，是由于发现了幽门螺旋杆菌（ Hp），并证明感染幽门螺旋杆菌可导致十二指肠和胃溃疡的发生。2008年诺贝尔医学/生理学奖颁给德国Zur Hausen教授，奖励他在宫颈癌患者的DNA（+）中发现了人乳头瘤病毒（ HPV） DNA，揭示了宫颈癌的病因和发病机制。他指出，70%的宫颈癌由HPV16型和HPV18型引起。HPV感染宫颈黏膜上皮细胞，HPV DNA整合到细胞基因组中引发肿瘤。90%的HPV感染在两年内自愈，0.8% HPV感染发展为癌。
2012年6月《肿瘤学年鉴》Ann Oncol）刊登的中国医学科学院肿瘤医院一项研究结果显示，综合评估2005年中国人群环境危险因素和癌症死亡的归因分数（ PAF）值中，感染因素居第一位，占29.39%。中国人群癌症死亡PAF值57.44%是可预防的（其中男性PAF值65.88%，女性PAF值42.8%），可针对这些危险因素开展癌症预防，而癌症其他危险因素和遗传因素有待基础和流行病学研究的进一步确认。
2012年《柳叶刀一肿瘤学》（The Lnncet Oncology）提出了慢性感染因素对相关癌症的重新认识。估计2000年全球共有16.1%（200万）新发癌症病例归因于各种感染因素：乙型肝炎病毒（ HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人乳头瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、嗜人T淋巴细胞I型病毒（ HTIV-I）、人类免疫缺陷病毒（ HIV）、幽门螺旋杆菌（Hp）、血吸虫或肝吸虫（ schistosome/liver flukes）。其中主要感染因素在癌症总体病因中的比例如下：幽门螺旋杆菌5.1%，HPV5.O%，肝炎病毒4.4%。此外，感染因素在发展中国家和发达国家所占比重也有不同，全球预防感染因素可每年减少发展中国家22.9%和发达国家7.4%的新发病例。在发展中国家当中，我国新发癌症的感染因素所占比重较大。感染因素对不同器官肿瘤的归因危险度亦有较大差别，从lOO%（HPV与宫颈癌）到1%（HTLV-I与白血病）不等。
疫苗有望遏止HPV感染势头
世界卫生组织（ WHOIIARC）、美国克利夫兰医学中心等合作（ 2005 - 2007）的全球多中心HPV感染流行病学调查，我国有4个农村地区和4个城市参与。从人群特征分析显示，我国人群总体感染高危型HPV为13.2%（5099例），其中汉族人群感染高危型HPV的患病率为14.2%（5216例），维吾尔族人群感染高危型HPV的患病率为7.2%（883例）。从地区差异分析显示，汉族地区高危型HPV感染率为14.2%（ 5215例），其中农村地区高危型HPV感染率为14.6%（ 2509例），城市高危型HPV感染率为13.8%（2706例）。
该研究的年龄别HR-HPV感染率趋势图显示，美国人群在青春期（< 25岁）前后是HR-HPV感染的高峰期，之后急剧下降，维持在5%的较低水平。而我国农村和城市人群在青春期处于HR-HPV感染高峰外，之后结婚生育期（农村25 - 29岁，城市25 - 35岁）呈现HR-HPV感染率低谷，中年（35 - 39岁）后HR-HPV感染率再次缓慢上升。农村人群比城市人群的HR-HPV感染率更高，因此，我国防控宫颈癌的工作面临较大的挑战，接种HPV疫苗可作为防控宫颈癌的可选方式。
为了解宫颈鳞癌及腺癌HPV感染率及型别分布规律，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院开展了两个全国多中心的研究，一项是我国妇女人群HPV感染和宫颈上皮内瘤变（CIN）的流行病学调查项目，我国医院病案资料为基础的HPV-宫颈癌多中心横断面流行病学研究，按地理区域划分华北、东北等7个大区，各大区以抽样方法选定一家以上三甲医院，最终19个合作中心（鳞癌）和9个合作中心（腺癌）参与。旨在调查不同地区和年龄妇女人群中HPV感染的情况，以及与感染有关的危险因素，同时探讨在我国开展的HPV疫苗试验的可能性，获得将来HPV疫苗接种预防宫颈癌的一些人群数据。研究对象纳入标准：既往保存的病理标本，鳞状细胞癌（ SCC）（2004 - 2006年诊断）、宫颈腺癌（CADC）（2006 - 2010诊断）。统计不同组织类型宫颈腺癌HPV感染率、不同组织类型子宫颈腺癌免疫组织化学（ IHC）表型特点数据后显示，鳞癌和腺癌最常见的是HPV16型和HPV18型，但两者分布比例不同，中度上皮内瘤变（ CINⅡ）/高度上皮内瘤变（CINⅢ）、鳞状细胞癌（ SCC）和宫颈腺癌（CADC）的HPV阳性率分别为98.9%（ 563/569）、97.62%（ 615/630）和70.3l%（ 514/731）。HPV阳性病例型别分布显示，HPV16型：中度上皮内瘤变（ CINⅡ）/高度上皮内瘤变（CINⅢ）69.4%，鳞状细胞癌（SCC） 78.5%和宫颈腺癌（CADC）47.9%;HPV18型：中度上皮内瘤变（CINⅡ）/高度上皮内瘤变（ CINⅢ）3.4%，鳞状细胞癌（SCC） 8.0%和宫颈腺癌（ CADC） 4l.l%; HPV31型：中度上皮内瘤变（ CINⅡ）/高度上皮内瘤变（CINⅢ）7.5%，鳞状细胞癌（SCC 3.3%和宫颈腺癌（CADC） 1.8%;HPV52：中度上皮内瘤变（ CINⅡ）/高度上皮内瘤变（CINⅢ）6.6%，鳞状细胞癌（SCC） 2.3%和宫颈腺癌（CADC）5.3%;HPV45型：中度上皮内瘤变（CINⅡ）/高度上皮内瘤变（ CINⅢ）0.5%，鳞状细胞癌（SCC ）1.1%和宫颈腺癌（ CADC） 3.9%。
该研究数据显示，我国子宫颈鳞癌中HPV基因型别无明显地域差异，其中以HPV16、HPV18、HPV31、HPV52、HPV58、HPV59等型别为主。分析其原因，可能是近年来各地人口流动加快，病毒分布的规律大致相同。HPV16型在子宫颈鳞癌中所占比例为76.6%，加上HPV18型占到84.5%。因此，研发HPV16型和HPV18型宫颈癌疫苗可预防84.5%的宫颈癌。子宫颈鳞癌中HPV基因型别分布（n=731）。HPV16型在子宫颈腺癌中所占比例为3 3.7%，HPV18型（28.9%）、HPV31型（1.3%）、HPV45型（2.7%）、HPV52型（ 3.7%）、HPV59（ 1.5%），累计比例占71.8%。
在癌症预防中主要分为病因预防（一级预防）和发病预防（二级预防）。当病毒侵入人体时，人体的免疫系统能杀灭病毒。HPV病毒的“狡猾”之处就在于它不进人人体，而只感染表皮层和生殖道黏膜的上皮组织，很难激发人体强烈的免疫反应，因此HPV感染预防难度较大，与性活动有密切关系，可能反复感染。针对持续感染HPV病毒的患者（发病人群）的治疗是癌症的二级预防。这类患者经过10 - 20年的自然演进过程方才发展成为癌，需要早诊早治，在HPV病毒突破基底膜侵袭至人体组织前将之清除，达到根治的目的。
Burd EM.等报道，HPV是一种相对较小（直径约45 - 55nm）、具有环状双链DNA的病毒，外有衣壳蛋白保护，经确认有100多种常见型別，其中14种引起癌症的高危型别分别是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68。通过基因工程研发成功的HPV病毒样颗粒（VLPS）是不含病毒核酸的空壳结构，这种重组DNA技术表达L1蛋白具有自我装配成VLPs的能力，在形态结构上与天然的病毒颗粒相似，具有很强的免疫原性和生物学活性。由于不含有病毒遗传物质，因此HPV病毒样颗粒（ VLPS）无感染性，可行肌肉注射，激发体液免疫应答，诱导机体产生特异性中和性抗体，用于持续感染、细胞学结果异常的患者，抵抗HPV16型或HPV18型相关病变。
2006年全球第一个HPV疫苗研发成功上市。国外疫苗进入我国必须重新在国内开展临床试验，遂于2008年开展了6000余例多中心随机双盲对照研究。随访6年结果显示，HPV疫苗对预防宫颈癌及HPV相关的宫颈疾病具有较高的保护效力，与全球临床研究数据一致，即对70%的宫颈癌有预防效果。2017年5月，HPV疫苗在我国上市。