中药酚酸的体内代谢研究进展
摘 要：中药酚酸是一类广泛分布在药用植物具有多个酚羟基的化合物，有较强的抗氧化活性，具有多种保健和药理作用。对近5年国内外关于中药酚酸类化合物吸收和代谢研究的文献进行检索、整理分析和归纳总结，综述了中药酚酸类化合物的种类，着重从吸收、分布、代谢与排泄四个方面综述了中药酚酸代谢动力学的研究进展，为进一步认识、开发、利用中药酚酸物质提供参考。
关键词：中药酚酸；吸收；代谢
中图分类号：R285.6 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)06-049-03
中药酚酸是一类以酚羟基为母核结构的单/多酚酸聚合物超家族，广泛分布在药用植物中，如忍冬科忍冬属的金银花，蔷薇科的托盘根，菊科的蒲公英、灯盏花，唇形科的鼠尾草，橄榄科的方榄，伞形科的当归、川芎等。另外，红酒、咖啡、茶叶等亦是植物酚酸的重要来源。中药酚酸具有多种有益于人体健康的生物学活性和药理学作用，如清除氧自由基、抗炎、抗病毒、免疫调节、抗凝血及抗肿瘤等药理学作用。近期研究显示，中药酚酸可参予基因表达调控，具有调节胞内外信号转导通路及转录因子表达水平的作用。病理学研究显示，长期食用中药酚酸类食物和/或饮料可有效抵抗多种疾病的侵袭，如由大量水果蔬菜、鱼及少量脂肪组成的地中海饮食可显著降低心血管疾病的发生率；法国人膳食中的脂肪含量远高于西方发达国家，但其心脑血管疾病的发生率却低于这些国家及地区，其主要原因就在于法国人多喜饮用红酒，而后者则含有丰富的中药酚酸。
鉴于中药酚酸所表现出的良好的药理学活性，其在机体内的代谢机制及药效学作用已引起众多国内外学者的关注，并为此开展了大量研究。本文结合作者的研究工作，就近年来中药酚酸在动物体内的代谢研究进展进行综述，以供同仁参考。
1 吸收
因中药酚酸多以口服方式给药，故其在体内的代谢将首先进入吸收相，尔后进入分布相与消除相。现有研究表明，小肠为多数中药物酚酸的主要吸收部位，但也有部分酚酸可经胃直接吸收，如阿魏酸、咖啡酸等。
为研究表没食子儿茶精在机体内的吸收部位，Matsumoto等以口服方式将表没食子儿茶精(50mg/只)给予6周龄小鼠，于药后不同时间点检测胃肠内容物及排泄物中的药物含量。结果显示，口服给药后，表没食子儿茶精迅速从胃消失，并于药后3h开始出现于大肠内容物中，且其在后者中的含量随着给药时间的延长而迅速增加。作者认为，药后2h内消失的表没食子儿茶精中约20%通过小肠壁被直接吸收进入机体[1]。Suganuma等将H3标记的表没食子儿茶精(48.1GBq/mmol)以灌胃方式给予CD-1小鼠后，于不同时间点检测各生理器官的放射性。结果表明，药后1h，小鼠的胃、小肠及结肠中的放射性分别占总放射性的30.7%、40.6%及3.9%。药后24h胃肠道的总放射性则降至14.5%~18.2%。与其它器官相比，胃肠道中的放射性最高，提示有相当部份的表没食子儿茶精滞留于胃肠内容物中。药后11、16及24h，小鼠血液中的放射性分别为22.0~24.0×103、189.0~235.0×103及269.0~288×103d.p.m/mL。其中，药后24h，血液中的放射性约占总放射性的2%，提示表没食子儿茶精确实可经胃肠道吸收入血[2]。Adam等将阿魏酸于胃液中温孵25min后，在胃内容物及胃黏膜中未检测到阿魏酸代谢物，表明FA可稳定存在于胃内容中[3]。
研究表明，咖啡酸等单酚酸可经胃肠道直接吸收，而多酚酸或多酚酸酯的生物利用度较低，主要在胃肠道中被肠道菌、酯酶、pH等降解为单酚酸后，以单体形式入血。Yutaka等以口服给药方式，分别给予Wistar大鼠咖啡酸及迷迭香酸(100 umol/kg)后，于不同时间点检测门静脉血液中的原形药物含量。结果证实，药后0~1.5h，咖啡酸的总血浆AUC约为迷迭香酸的9.7倍，提示咖啡酸的吸收效率远高于较迷迭香酸[4]。上述研究证实，单体酚酸较多酚酸具有更高的生物利用度。
中药酚酸的吸收机制可分为被动扩散及主动转运两大类，后者主要包括Na+-依赖的主动转运及单羧酸转运载体(monocarboxylic acid transporter，MCT)介导的主动转运两种方式。总体言，单体酚酸多以被动扩散形式吸收入血，而多酚酸多以主动转运形式入血，而酚酸的分子结构及分子量则是决定其吸收机制的主要因素。讫今，没食子酸、原儿茶酸等多种小分子酚酸已被证实为被动吸收[5]；肉桂酸类多酚酸主要经Na+-依赖的转运载体被吸收[6]；而咖啡酸及阿魏酸除可经被动扩散、Na+-依赖主动转运形式入血外，还可经MCT介导转运，此亦是其具有高生物利用度的主要原因[4]。由于酚酸分子中羟基、侧链及酯键的存在将直接影响其与转运载体的结合，故迷迭香酸、绿原酸、丹酚酸B等多酚酸只能以被动扩散形式入血[6]。另一方面，多酚酸相对较高的分子量将限制其吸收速率的大小，因此，多酚酸的口服生物利用度要显著低于单体酚酸。
2 代谢
以口服或静脉方式给药后，中药酚酸在血浆中主要以甲基化、葡萄醛酸化、硫酸化、硫酸化-葡萄糖醛酸化形式存在，表明酚酸在机体内主要以II相结合形式被代谢。亦有部分酚酸首先发生I相代谢，并在I相转化的基础上进一步进行II相结合反应。由于I/II相代谢酶在肝脏、肠道、肾脏乃至肠道菌中的广泛性分布，中药酚酸在体内的代谢也表现出一定的非特异性[7]。
Siranoush等将五倍子酸(0.3mmol/人)以口服方式给予志愿者后，于不同时间点收集血样及尿样并检测其原药浓度。结果显示，五倍子酸呈现出缓慢吸收、快速代谢的特点，且60%以上的代谢产物为4-氧甲基五倍子酸形式，表明五倍子酸在体内主要以甲基化形式为主[8]。Li等将紫草酸以静脉给药方式(20mg/kg)给予Wistar大鼠后，同时监测胆汁及血浆中的原药及代谢产物，证实紫草酸在大鼠体内主要以3-甲基紫草酸及3，4-双甲基紫草酸形式存在，二者共占总代谢产物的75.4%[9]。紫草酸B在Wistar大鼠体内的代谢产物亦被证实为单/双/三甲基紫草酸B形式[10]。上述研究充分证明，甲基化是植物酚酸在动物机体内的重要代谢形式。
除甲基化外，多数中药酚酸在体内主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化形式存在。Zhao等研究证实，阿魏酸主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化及葡萄糖醛酸/硫酸化形式而非单体原形存在于Wistar大鼠体内。其中，结合型阿魏酸在血浆总阿魏酸含量中的比例高达93.8%[11]。与阿魏酸相比，咖啡酸经吸收入血后，既可以游离形式存在，亦可以结合形式(如硫酸化、葡萄糖醛酸化等)存在，二者在Wistar大鼠血浆中大致以等比例存在[12]。此外，迷迭香酸、槲皮素、芦丁等植物酚酸业已被证实主要以葡萄糖醛酸化、硫酸化和/或甲基化反应为其在体内的主要代谢形式[5，13，14]。
Xu等将原儿茶醛(40mg/kg)以口服灌胃方式给予SD大鼠后，收集药后15min的血、尿、粪及胆汁样品并对其进行质谱分析，在此基础上作者初步给出了原儿茶醛在大鼠体内的代谢途径[15]：①部分原儿茶醛首先被氧化成原儿茶酸，后者进一步发生甲基化或葡萄糖醛酸化结合；②未发生I相代谢的原儿茶醛将直接进行葡萄糖醛酸化结合；③微量原儿茶醛可发生甘氨酸结合。上述结果提示，中药酚酸在机体内的代谢较为广泛，这可能与酚酸分子的水溶性大小及侧链基团的差异有关。
I/II相代谢酶在机体内分布的广泛性决定了中药酚酸代谢部位的非特异性。研究表明，以原形形式入血后，游离型阿魏酸在门静脉血液中的比例要远高于其在股动脉血液中的比例，提示肝脏是阿魏酸的主要代谢器官[4]。Vanssa等则研究表明，槲皮素经大鼠胃肠道吸收入血时将在肠上皮细胞中发生葡萄糖醛酸化及硫酸化反应，从而证实了胃肠道为槲皮素的主要代谢部位[16]。因植物酚酸多以口服形式给药，故胃肠pH值、肠道菌等生理环境因素将对多数酚酸的体内命运产生至关重要的影响。例如，丹酚酸A及丹酚酸B在胃腔酸性环境中表现出较高的稳定性，但在肠碱性条件下则迅速发生降解[17]。Olthof等在研究绿原酸的体内代谢时发现，正常志愿者的代谢物中可检测到马尿酸的存在，而在结肠切除志愿者体内则未发现此代谢物[18]。作者进一步研究表明，在正常志愿者体内，约2/3的绿原酸将被结肠中的微生物群水解为咖啡酸和奎尼酸，后者在机体内继续发生I相代谢，最终以苯甲酸形式排出体外。王素军等亦通过Wistar大鼠肠灌流实验证实了此结论[19]。
3 排泄
中药酚酸在机体内的排泄一般有以下三种途径：①被肠道菌或肠上皮细胞代谢后分泌至肠腔，直接由粪便排泄；②经胆汁分泌至十二指肠，间接由粪便排泄；③通过肾脏的超滤过作用被清除。
大量文献研究表明，肾脏及肝脏是中药酚酸的重要排泄器官，如阿魏酸(70μmol/kg)经口服灌胃方式给予Wistar大鼠后，其代谢产物约72%经尿排出，仅1%由粪便排泄[3，20]。Seigo等将紫苏提取液以口服方式给予人体后，对提取液中的主要成分迷迭香酸进行监测，结果显示，在药后0~6h之间约75%迷迭香酸原形及其II相代谢产物经尿排泄[21]。Olthof等将绿原酸(5.5mmol/人次)以口服方式给予人体后，发现其主要代谢产物马尿酸几乎全部经尿排泄[20]。上述结果进一步证实，肾脏是植物酚酸的主要代谢器官。
经粪便排泄亦是中药酚酸的重要排泄途径。在研究槲皮素在Wistar大鼠体内的吸收机制时，Vanssa等发现，槲皮素在胃肠上皮细胞中发生II相结合后，约52%的结合型槲皮素将重新分泌入肠腔，并最终经粪便排至体外[18]。Xu等研究肠道菌对丹酚酸B的作用时发现，有相当比例的丹酚酸B将在肠道中被肠道菌直接降解后经粪便排泄[22]。
4 展望
虽然中药酚酸的体内代谢研究已取得相当大的进展，但仍存在许多亟待完善的地方：①因中药酚酸在国内外主要以保健品或饮食上市，故现有文献多集中于动物(尤其大鼠)的体内代谢研究，而有关其在人体内的临床前和/或临床药代动力学研究尚缺乏足够的支持数据。中药酚酸在机体内主要经II相代谢清除，鉴于II代谢酶本身具有较大的种属差异，作者认为，开展中药酚酸在人体内的代谢研究甚为必要；②前期的研究工作多建立在色谱分析基础之上，而多数多酚酸的口服生物利用度在1%以下，故在中药酚酸的代谢研究中需要建立更为精密的分析技术及分析方法，如荧光分析、LC-MS分析或LC-MS/MS分析等，以实现微量、复杂生物样品的定性及定量检测；③建立和完善药代动力学模型，为中药酚酸的研发及临床合理用药提供依据，并尽可能的将其体内代谢机制与药效学机制相关联，以期发现具有药用价值的前体化合物；④明确参与生物转化的I/II相代谢单酶。由于生物样品的复杂性，多数中药酚酸类在机体内的代谢酶谱尚未确定。
综上所述，随着药学现代化进程的发展，中药酚酸作为一类重要的饮食/药用物质，其在机体内的代谢研究必将更为深入。预期随着对中药酚酸的药效学本质认识的不断加深，其对于人类健康的贡献必将日趋重要。
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(责任编辑：王尚勇)