浅谈有关缺血性心脏病的机制与治疗方法
【摘 要】心血管疾病是危害人类健康的严重疾病。多年以来，一直被世界卫生组织列为人类疾病的最主要的死亡原因之一，其中，缺血性心脏疾病导致的死亡率接近二分之一。在我国，心脑血管疾病是造成人口死亡的首位疾病。因此必须及时有效地采取医学干预措施，有效预防缺血性心脏病的发生、保护缺血心肌、促进心肌功能恢复，进而提高心脏患者的生存率具有非常重要的实践意义。
【关键词】缺血性心脏病；药物；治疗
我国每年死于心血管疾病者约300万人，其中缺血性心脏病约占30%左右，因此必须及时有效地采取医学干预措施，阻止该类疾病的快速发展。
1.什么是缺血性心脏病
缺血性心脏病是一种最常见的心脏病，是由于状动脉狭窄和供血不足而引起的心肌机能障碍和或器质性病变，所以又称冠心病。缺血性心脏病是因为冠脉循环改变引起的冠脉血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害。研究证实，心肌损伤的范围和程度是随着缺血严重程度和缺血时间进行性加重，通过药物或者其它手段可以有效的预防和治疗心肌损伤及其并发症。
2.心肌缺血损伤的病理生理机制
心脏是机体血液循环是一个保证全身供血、供氧的器官。而心脏本身所需要的能量几乎完全由是有氧代谢供给，只在心肌缺氧的数分钟内依靠心肌糖原的无氧代谢获得到能量，这决定了心肌细胞对氧的依赖性和对缺血缺氧的敏感性。心肌缺血缺氧引发一系列病理生理学改变，比如物质代谢改变，氧自由基增多，钙超载，线粒体结构和功能改变等，导致多种心血管系统疾病，最终使心脏舒缩功能降低，甚至发生心肌细胞凋亡和坏死等。
2.1氧自由基的影响
研究表明心肌缺血时，它对心肌组织细胞的损伤主要如下：（1） 引起细胞内钙离子超载。（2）脂质过氧化增强损伤生物膜。（3）导致血管内皮损伤。（4）诱导炎症介质产生。（5）损伤线粒体。（6）对蛋白质、核酸、细胞外基质等损伤，从而使蛋白质功能丧失。
自由基可作用于DNA，与碱基发生加成反应，而造成对碱基的修饰，从而引起基因突变；并可从核酸戊糖中夺取氢原子而引起DNA链的断裂。另外自由基可引起染色体的畸变和断裂，还可以使细胞外基质中的胶原纤维的胶原蛋白发生交联，使透明质酸降解，从而引起基质变得疏松，弹性下降。
2.2 钙超载
各种原因引起的细胞内钙浓度明显增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。当心肌缺血时，组织中ATP浓度下降，钠泵功能障碍，不能将细胞内的钠及时泵出，加之此时细胞内酸度增加，细胞内增多的氢离子激活钠钙离子交换体，使细胞内钠离子增加，继而又通过钠离子与以钙离子的交换使细胞内钙离子大量增多；在缺血缺氧早期，胞浆内钙离子浓度增加，刺激线粒体钙泵摄钙，使胞浆内钙离子向线粒体转移，可减轻胞浆钙超载的程度，起到一定的代偿作用。
2.3 能量代谢
线粒体是细胞内一个重要的细胞器，是细胞进行呼吸、电子传递、三羧酸循环和氧化磷酸化的场地，是产生能量的场所。在细胞凋亡中，线粒体起着中心调控作用，从某种意义来说，线粒体可以决定细胞的生存与死亡。缺血缺氧心肌细胞迅速从有氧代谢转化为无氧糖酵解，ATP的生成明显减少。如果轻度缺氧或短暂严重缺氧后复氧，细胞仍可生成部分的ATP，为凋亡所需能量提供了保障，促使细胞发生凋亡。反之，如果较长时间严重缺氧，细胞由于ATP骤减导致凋亡所需能量不足而发生坏死。当ATP生成被完全抑制后细胞发生坏死，这就表明ATP在缺氧诱导细胞死亡过程中是细胞死亡方式的决定性因素之一。
2.4缩小心肌缺血面积
Braunwald和Maroko[1]提出应用临床治疗方法缩小心肌梗死面积的理念。30多年来已有几百种药物和非药物干预措施被证明可减少实验动物的心肌梗死面积。随着现代科技的迅猛发展，除了传统的药物治疗外，冠状动脉内溶栓、切割球囊技术及冠脉内支架术等新兴手段已广泛用于缺血性心脏病的治疗，尽管这些手段行之有效，但保守的药物治疗仍是公认的有效而安全的方法，几十年来一直是临床使用的主要方法。
3.有关心肌缺血的治疗方法
3.1药物治疗
目前临床常用的抗心肌缺血药物有主要有三类，第一类是硝酸酯类药物包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯等，这一类药物在血管平滑肌内经谷胱甘肽转移酶催化释出一氧化氮，它与巯基相互作用生成亚硝基硫醇，使环磷酸鸟苷水平升高，激活它依赖于蛋白激酶，抑制钙离子内流、减少细胞内钙离子释放和增加细胞内钙排出而降低细胞内钙离子的浓度，导致血管平滑肌松弛而血管舒张。第二类是β受体阻滞剂包括普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔等，此类药物通过阻断β受体，主要是通过减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量。改善缺血区血液供应，增加缺血区侧支循环。改善心肌代谢，使缺血区的乳酸产生减少，抑制脂肪分解酶的活性，减少心肌脂肪酸的含量，改善缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧，减轻心肌因缺血所致的失钾离子。保护缺血区线粒体的结构和功能，维持缺血区ATP的供应。第三类是钙通道阻滞药包括维拉帕米、硝苯地平等，这些药物可以单独使用，也可与硝酸酯类或β受体阻断药联合使用，这主要通过对钙离子通道的阻滞作用，从而扩张血管，抑制心肌收缩力，拮抗交感神经活性，降低心肌耗氧量。通过扩张冠脉，促进侧支循环开放，抑制血小板聚集和增加心肌的血液供应。还可通过减轻心肌缺血时细胞内钙超载，保护心肌细胞及心肌细胞内线粒体结构和功能。此外钙通道阻滞药还有促进内皮细胞产生及释放内源性一氧化氮作用。
3.2冠状动脉内溶栓方法
在急性心肌梗塞形成和发展过程中都有血栓因素的影响，一部分病人可能在冠状动脉粥样硬化的基础上形成血栓，使冠状动脉闭塞而发生心肌梗塞；有些病人可能是由于冠状动脉持久痉挛而发生心肌梗塞，并在此基础上形成血栓，从而使心肌梗塞的范围扩大。冠状动脉内溶栓就是先用导管经动脉插入冠状动脉再注射尿激酶或链激酶，使冠状动脉内的血栓溶解，其成功率为大概有70%-90%，也是一个很好的抗心肌缺血的方法。
3.3切割球囊技术
切割球囊技术是切割球囊，它是1991年由美国开发研制的，是在普通球囊表面的纵轴上等角度地镶嵌着3-4枚、高度约为0.2-0.3mm的刀片，其扩张的机理首先是利用球囊的压力，使附着的刀片切开病变部位的内膜和中膜，继之由于球囊膨胀时的挤压作用，使支架内增生的内膜组织被推出支架的框架结构之外；所以切割球囊技术对血管壁的损伤较小，由此引起的血管壁的炎症反应轻，可以减少术后再狭窄的发生率下降至15%左右。
3.4 冠脉内支架术
冠脉内支架术是冠脉内支架是一种可被球囊扩张开的、多孔不锈钢或者是其他金属如钴合金，起支撑作用的管状物，它附着在球囊的表面，由输送系统送至血管病变处释放。冠脉内支架术解决了术后血管弹性回缩、负性重构所引起的再狭窄，使术后再狭窄率明显降低，约20%～30%。
4.心肌保护作用的相关信号通路及信号分子
4.1 PI3K/AKT信号转导通路
PI3K是许多生命活动中的关键信号分子，PI3K参与调控多种细胞代谢、凋亡、增殖和分化有关的蛋白，进而能抑制细胞的凋亡，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，本身具有丝氨酸 / 苏氨酸激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。AKT是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，这种激酶与蛋白激酶和蛋白激酶具有相似性，因此又被称为蛋白激酶。AKT是PI3K信号下游的一个效应分子，PI3K可使AKT的丝氨酸-473和苏氨酸-308位点磷酸化。
研究证实，PI3K/AKT信号转导通路在抗心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用，该通路的活化，通过磷酸化的 AKT，能够向细胞质或细胞核转运，使底物蛋白特定部位的丝、苏氨酸发生磷酸化，通过多种机制影响心肌细胞的抗凋亡机制的活化，减少细胞凋亡。
4.2 NF-κB信号通路
核因子（NF-κB）是一种广泛存在于体内多种细胞的核转录因子，是多种信号转导途径的汇聚点，经它调节的靶基因达到了150多种，并参与多种生理过程，如炎症应激反应和细胞凋亡等，通常适度的缺血、缺氧及ROS刺激，都可以促进 NF-κB的活化，增加具有细胞保护作用成分的合成，从而起到心肌保护的作用，这也是缺血预适应证或后适应手段能够促进细胞保护性蛋白表达的机制之一。多项研究表明药物所诱导的预适应及后适应也具有与缺血预适应类似的作用。因此适当地调控 NF-κB的活化对于心血管疾病的治疗亦具有积极的作用。
【参考文献】
[1]Adrain， C，Maritin， S.J.The mitochondrial apop tosome：a killerunleashed by the cytochrome seas.Trends Biochem Sci，2001，26，290-296.