血清淀粉样蛋白A与冠心病的相关性研究
【摘要】 目的 探讨血清淀粉样蛋白A（SAA）与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）患者的诊断、病变程度及预后的相关性。方法 收集CHD患者共118例，包括46例AMI患者（AMI组）、38例不稳定性心绞痛患者（UA组）、34例稳定性心绞痛患者（SA组）以及30例正常对照者（正常对照组），分别检测4组患者的SAA、CRP、降钙素原、IL-6、高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）、CK-MB、肌红蛋白、血清脑钠肽前体（NT-ProBNP）水平及CHD组的HDL-C、LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和脂蛋白a;采用Pearson 法分析SAA同上述指标及CHD危险因素和Gensini评分的相关性。结果 ① CHD组的SAA、IL-6、降钙素原的水平高于正常对照组（P < 0.05），并且呈现AMI组>UA组>SA组的趋势，且在冠状动脉单支病变、双支病变、多支病变者逐渐增高。CRP在AMI组的水平高于正常对照组（P < 0.05），但在其它任意2组间差异无统计学意义（P均> 0.05）。②AMI组、UA组的hs-TnT、NT-ProBNP、CK-MB、肌红蛋白的水平高于正常对照组及SA组（P均< 0.05），呈现AMI组>UA组>SA组的趋势，而在SA组与正常对照组间差异无统计学意义;在冠状动脉病变程度上也无明显差异（P > 0.05）。③SAA与IL-6、降钙素原、CRP、甘油三酯的水平呈正相关，与LDL-C水平呈负相关，与Gensini评分在AMI组及UA组呈正相关，而在SA组无相关性。结论 SAA对于CHD的临床辅助识别的敏感性较高，对筛查高危人群、CHD病情的观察及判断其预后有一定的临床意义。
【关键词】 血清淀粉样蛋白A;冠状动脉粥样硬化性心脏病;急性心肌梗死
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是一种慢性炎症性疾病，在血管内皮细胞接触到损伤性物质时，炎性细胞会发生浸润，而局部或全身的炎症反应与粥样斑块的硬化有着密切关系[1-2]。血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种敏感的急性时相蛋白（APP），是由一簇基因编码的一组多形性蛋白，能诱导炎症细胞黏附、浸润、免疫趋化等。CRP是机体非特异性炎症标志物，对CHD来说也是较强的独立预测因子，在CHD、高血压病防治指南中是心血管病的条件性危险因素。IL-6、降钙素原等就作为炎症反应的介质出现，可能同时也起免疫反应介质的作用。本次研究检测CHD患者血清SAA、高敏-肌钙蛋白T（hs-TnT）、IL-6、降钙素原和高敏-CRP（hs-CRP）水平，以发现SAA等炎症指标与CHD发生、病变程度及预后的关系。
对象与方法
一、研究对象
选取2016年1月至2017年1月来本院就诊的CHD患者，均符合1979年WHO诊断标准及我国2001年AMI诊断治疗指南，且经冠状动脉造影检查确诊的CHD住院病例118例。其中AMI组46例，男34例、女12例，年龄44 ～ 89岁，梗死部位：前间壁心肌梗死6例、前壁13例、心内膜下5例、后壁6例、广泛前壁6例、下壁10例。不稳定性心绞痛（UA）38例，男28例、女10例，年龄34 ～ 83岁。稳定性心绞痛（SA）34例，男25例、女9例，年龄38 ～ 85岁。根据冠状动脉造影结果又分为单支病变30支、双支病变26支和三支病变21支3组。正常对照组为非CHD健康体检者30名，年龄38 ～ 72岁，男22例、女8例。以上患者均排除并发心肌炎、心肌病、心内膜炎、风湿性心脏病、结缔组织病、肿瘤、肝硬化及急慢性感染，并在近1个月未服用抗炎药及阿司匹林等NSAID，均签署知情同意书并逐一接受问卷调查。本研究经我院伦理委员会批准。
二、方 法
使用黄色促凝胶管空腹抽取被检测者静脉血8 ml，颠倒混匀3 ～ 6次静置30 min后，离心半径16 cm，3 000 r/min，离心10 min，分离血清后进行检测。采用贝克曼原装试剂检测血清总胆固醇（酶法）、甘油三酯（GPO-POD法）。采用山東生产的试剂盒检测HDL-C、LDL-C及脂蛋白a;以上各项指标的检测均采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪。采用罗氏COBAS 601检测hs-TnT、CK-MB 、肌红蛋白、脑钠肽前体（NT-ProBNP）、降钙素原、IL-6（均是电化学发光法）;采用奥特曼 OTTOMAN 仪器检测SAA（胶乳增强免疫比浊法），试剂均为原装试剂。采用贝克曼库尔特 AV680检测CRP（免疫比浊法），试剂为浙江东欧生产。
三、冠状动脉造影
冠状动脉造影术采用Judkins导管技术，多个投射角度行冠状动脉造影（左冠状动脉：左前斜45°+足位20°，右前斜30°+头位20°，左前斜45°+头位20°，右前斜30°+足位20°;右冠状动脉：左前斜45°、左前斜30°+头位30°），个别特殊病例根据冠状动脉造影显示冠状动脉病变的复杂情况加照投射角度以便更清晰地显示冠状动脉病变。当冠状动脉造影显示冠状动脉血管局部狭窄≥50%时诊断为CHD。
四、Gensini评分标准
根据冠状动脉造影结果，对每支冠脉血管病变狭窄程度进行定量评定，即狭窄程度以最严重处为标准：小于25%狭窄计1分，25% ～ 50%狭窄计2分，51% ～ 75%狭窄计4分;76% ～ 90%狭窄计8分;91% ～ 99%狭窄计16分，大于99%狭窄计32分。病变部位系数：左主干×5;左前降支：近段×2.5，中段×1.5，远段×1;第一对角支×1，第二对角支×0.5;回旋支：近段×2.5，中段×1，钝缘支×1，后降支×1，后侧支×0.5;右冠状动脉：近段×1，中段×1，远段×1，后降支×1。以上计分与系数的乘积后求和，所得为每位患者的Gensini总积分。
五、统计学处理
数据使用SPSS 13.0进行统计分析，计量资料符合正态分布以表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验，相关性分析采Pearson相关分析或Spearman秩相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、AMI组、SA组、UA组及正常对照组SAA、IL-6、降钙素原、CRP水平比较
AMI组、SA组、UA组的SAA、IL-6、降钙素原的水平高于正常对照组（P均 < 0.05），并且呈现AMI组>UA组>SA组的趋势。CRP在AMI组的水平高于正常对照组（P < 0.05），但在其它任意2组间比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。
二、AMI组、SA组、UA组及正常对照组hs-TnT、CK-MB 、肌红蛋白、NT-ProBNP水平比较
AMI组、SA组、UA组的hs-TnT、CK-MB、肌红蛋白、NT-ProBNP水平高于正常对照组（P均<0.05），并且呈现AMI组>UA组>SA组的趋势;而正常对照组与SA组比较差异无统计学意义，见表2。
三、冠状动脉病变血管数与hs-TnT、CK-MB、肌红蛋白、NT-ProBNP、SAA、IL-6、降钙素原、CRP水平的比较
SAA、IL-6、降钙素原的水平在冠状动脉单支病变组最低，而在多支病变组最高，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表3。
四、AMI组、SA组、UA组及正常对照组基本临床资料比较
3组患者高血压病史、吸烟史、遗传史、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C和脂蛋白a水平比较，除了高血压病史外，其它项目差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表4。
五、血清SAA水平同CHD危险因素的相关性分析
SAA与IL-6、降钙素原、CRP、甘油三酯的水平呈正相关，与LDL-C水平呈负相关，见表5。
六、血清SAA水平与Gensini评分的相关性分析
经Spearman秩相关分析显示AMI组、UA组血清SAA水平与Gensini评分之间呈正相关（rs值分别为0.193、0.269，P均< 0.01），但在SA组SAA与Gensini评分之间不相关（rs=0.054，P >0.05）。
七、CHD相关危险因素
以 CHD发生与否为因变量，将上述CHD 危险因素单因素分析比较中P < 0.05的变量，纳入二分类Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示只有SAA、高血压病是冠心病的独立危险因素（P < 0.05），见表6。
表6 CHD相关危险因素的多因素回归分析
项 目 B SE P值 OR值 95%CI
高血压病 1.374 0.503 0.009 3.958 2.334～6.731
SAA 0.199 0.111 0.033 1.221 1.047～3.172
讨 论
CHD主要病因是冠状动脉粥样硬化，而冠状动脉硬化是一个复杂的动态过程，斑块内脂质慢慢推移逐渐积累，导致血管狭窄甚至完全闭塞，在致炎物质的刺激下发生炎症反应;引起心肌缺血的一类疾病，包括心肌梗死、心绞痛等，患者的临床症状主要是心前区疼痛，严重可导致心肌梗死、猝死等，严重威胁患者的生命。近几年来有报道称急性心脏事件的发生不但取决于冠状动脉的狭窄程度，更重要的是不稳定斑块的作用。而不稳定斑块主要取决于斑块的破裂，这与冠状动脉局部的炎症浸润有很大的关系[3-5]。因而检测血清中循环炎症标志物对预测心血管疾病的风险有一定的作用。目前，CHD的诊断主要依据的是临床症状、心电图的特异性改变、血清特异性酶的异常以及冠脉造影等手段。但由于冠状动脉造影检测费用高、有创伤，不能作为常规检测项目。而且多数CHD患者临床症状不明显、无Q波改变的心肌梗死常很难诊断。因而心肌标志物的应用为临床提供了有力的证据。本次调查结果显示hs-TnT、CK-MB 、肌红蛋白、NT-ProBNP的水平明显高于正常对照组及SA组，并且呈现AMI组>UA组>SA组的趋势，更有力证明了上述4项心肌标志物的水平与CHD发生、发展有着密切关系，而且对CHD患者的预后判断及病情的随访方面有着重要的价值。
SAA是组织SAA的前体物质，属于急性时相反应蛋白，在炎癥反应时可迅速升高1 000倍以上，恢复期可迅速下降。现在发现在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等中均有SAA mRNA的表达和合成，尤其是在动脉粥样硬化斑块中均有SAA mRNA的表达和SAA的沉积，可促进血栓事件及其并发症[6-8]。Zewinger等[9]在小鼠身上发现及证实了SAA与HDL-C存在关联，从而影响脂质代谢。本文调查结果显示SAA与HDL-C无相关性，但与LDL-C呈负相关，与甘油三酯呈显著正相关，这可能与调研的人群有关。Gensini G是1985年提出的用来判断CHD严重程度的评分系统，是根据受累冠状动脉的血管数及狭窄程度来评分的，本文中3组患者血清SAA水平与Gensini评分呈正相关，表明SAA水平与CHD患者冠状动脉病变程度密切相关，可作为CHD预后情况的预测因子。
CRP同SAA一样也属于急性时相反应蛋白，是由肝细胞产生，一般在感染后6 h开始升高，
24 ～ 48 h内达到高峰，具有较好的敏感度。降钙素原作为血清降钙素的前肽物质，由甲状腺C细胞分析产生，正常情况下，降钙素原极易被降解，很难进入血液，其稳定性较好。有研究显示细菌毒素是诱导降钙素原生成的主要刺激因子。因其较高的特异度和灵敏度，常被作为细菌、非细菌感染的重要鉴别指标。IL-6是炎症反应的中枢调节者，在炎症过程中，可引起强烈的免疫应答，导致单核巨噬细胞、免疫细胞等被激活，可产生大量的IL-6，而其又可诱导肝细胞产生SAA。本次调查结果显示CHD患者SAA、IL-6、降钙素原水平明显增高，且随着冠状动脉病变血管数增高逐渐升高，均呈现AMI组>UA组>SA组的趋势，提示SAA参与了CHD的发生、发展，并与CHD的炎症活动密切相关。而SAA与IL-6、降钙素原、CRP水平的显著相关进一步验证SAA相对于CHD而言是较敏感的炎症指标。CRP只有在AMI组与SA组有差异，考虑CRP在感染早期与感染程度呈正比，但是在心血管疾病、病毒感染及手术患者也会升高，与其它炎症指标相比，其灵敏度较高，但特异度相对较差[10]。
综上所述，血清SAA作为较敏感的炎症指标，对于预测心血管的危险程度、病情判断、治疗及预后的评估具有重要的指导作用，表明SAA的存在可能对于CHD的发生、发展及其预后和疗效观察具有重要的作用。
参 考 文 献
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（收稿日期：2018-07-10）
（本文編辑：杨江瑜）