透明质酸及其衍生物抗肿瘤作用研究进展
【摘要】透明质酸是一种在生物体内广泛分布的黏多糖，具有良好的生物相容性，已成功应用于生物医学领域。本文对透明质酸及其衍生物在抗肿瘤方面的研究情况进行综述。
【关键词】透明质酸；衍生物；抗肿瘤
在现代社会中，恶性肿瘤对人类生命健康形成极大威胁。20世纪，对付癌症的模式是“寻找和破坏”，21世纪，采用“靶向和控制”的治疗模式，减少药物对正常细胞核免疫功能的破坏。目前肺癌、乳腺癌、卵巢癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤，寻找有效的治疗方法一直是各国的研究重点。化学治疗是主要手段之一，但是化疗药物的有效率仍然较低，同时其细胞毒性缺乏选择性，常引起严重不良反应，抗肿瘤药物的靶向性输送就成为肿瘤学、药理学、分子生物学的研究热点[1]。研究发现大部分实体瘤组织外周的透明质酸增高，同时肿瘤细胞表明的透明质酸受体——CD44表达上调。提示透明质酸与细胞表明的CD44受体结合而参与调节肿瘤细胞的生长、转移等。利用透明质酸/CD44受体介导作用可以提高抗肿瘤药物的主动靶向性。
透明质酸（hyaluronan，HA）广泛存在于脊椎动物组织细胞间质的一种黏多糖，具有优良的生物相容性，由D-葡萄糖醛酸单元与N-乙酰氨基葡糖单元通过β（1，4）苷键和β（1，3）苷键链接而成的成酸性的线性黏多糖。透明质酸是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分，具有以下几种生理功能：①对细胞具有一定的保护作用；②影响细胞的移动；③影响细胞增殖和分化；④具有血管生成作用；⑤对肿瘤细胞的转移具有一定的调节作用。透明质酸及其衍生物在生物医学领域中的应用愈加广泛，本文就透明质酸的抗肿瘤作用及其在靶向给药系统中的应用进行综述。
1透明质酸的抗肿瘤作用
Zeng等采取皮下注射低分子量的透明质酸，研究了透明质酸对黑色素瘤B16的生长抑制作用，发现在浓度达到1mg·mL-1时即可抑制小鼠的移植性黑色素瘤的生长。很多研究发现透明质酸具有一定的肿瘤治疗作用。Filion等研究发现透明质酸可以抑制前列腺癌细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞及纤维瘤细胞的增殖。这种抑制作用与肿瘤细胞表面的透明质酸受体水平无关。肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低是肿瘤化疗失败的主要原因。Herrera-Gayol等运用体内外方法研究了透明质酸对乳腺癌Hs578细胞的影响。实验发现，体内进行肿瘤内注射透明质酸后，透明质酸可以抑制肿瘤的生长，动物的半数生存期延长。
2透明质酸及其衍生物作为载体的抗肿瘤作用
透明质酸的羧基和羟基可以和具有活性基团的小分子药物偶联制备成高分子药物，而形成新型给药系统，也可以与一些疏水性小分子偶联成两亲性的生物大分子材料，作为抗肿瘤药物的载体。改构的透明质酸保留了其良好的生物相容性，对人体无毒、无刺激，作为药物的载体可达到缓释、靶向释放等作用。
2.1透明质酸-抗肿瘤药物偶联物抗肿瘤作用研究透明质酸具有良好的水溶性，可以克服某些药物溶解性差的缺点。Antonio Rosato，M.D.等合成了一种透明质酸-紫杉醇偶联物（HA-PTX），其溶解性是紫杉醇游离药物的500倍，体外药效学研究表明该偶联物对RT-4细胞和R-112/84细胞的IC50分别是0.01μg·L-1和0.05μg·L-1，而游离紫杉醇对RT-4细胞和R-112/84细胞的IC50分别是0.8 μg·L-1和0.6μg·L-1，证明该透明质酸-紫杉醇偶联物前药的活性远远高于游离紫杉醇药物。Dingcheng Xin等以氨基酸为连接臂合成了透明质酸-氨基酸-紫杉醇偶联物（HA-AA-PTX），结果表明该前药显著提高了紫杉醇药物的溶解性，能够自组装形成纳米粒，较游离药物具有较高的抗肿瘤细胞活性，流式细胞术表明其能够阻断A549细胞周期于G2/M期。Norbedo Stefano等设计合成了一种透明质酸-羟基喜树碱（HA-CPT）偶联物，其对HT-29细胞、H460细胞和H460-M2细胞的毒性明显较伊立替康强，表明采用透明质酸修饰，能够增加药物与细胞的结合，从而提高细胞摄取。
2.2透明质酸衍生物作为抗肿瘤药物载体的研究在多糖的亲水骨架中引入疏水基团，使其成为两亲性高分子聚合物，具有表面活性剂的性质。这种新型的高分子表面活性剂能在水相介质中通过分子内及分子间的疏水作用力聚集形成纳米微粒，可作为新型给药系统，在医药和生物技术领域具有潜在的应用价值。
Tianyue Jiang等人将制备了细胞穿膜肽（CPP）和透明质酸（HA）双重修饰的pH敏感紫杉醇脂质体（PTX/HA-R6H4-L），结果表明PTX/HA-R6H4-L脂质体对肝癌细胞（HepG2细胞）的毒性具有pH依赖性（在pH 6.4条件下较pH 7.4条件下具有较强的细胞毒性），PTX/HA-R6H4-L脂质体具有溶酶体逃逸作用，活体成像表明PTX/HA-R6H4-L脂质体具有较好的肝靶向性和肿瘤靶向性。
Brown等将治疗剂量的甲氨蝶呤（15 mg·kg-1）或5-氟尿嘧啶（30 mg·kg-1）分别于透明质酸混合制成溶液，注射到乳腺癌小鼠模型中，结果显示进入到肿瘤组织的药物浓度是未加透明质酸的2倍。而进入到胃肠道的量则减少了2-3倍。分别用加有透明质酸与未加透明质酸的药物对荷小鼠模型给药，经前者处理的实验组小鼠体重、存活期、肿瘤转移了及体重等方面均有明显改善，而且未增加毒性。这表明透明质酸可与癌细胞表面的受体发生特异性结合是，使得透明质酸在抗癌药的靶向给药方面的应用得到了长足的发展。
3结语
综上可知，以透明质酸（或其衍生物）作为载体的给药系统，代表了一个重要的研究方向。透明质酸可以解决药物的溶解性、靶向性，降低药物毒副作用，提高药物疗效，为实现主动靶向给药和降低化疗毒副作用提供了一种天然生物大分子材料。
参考文献
[1]Buse J，El-Aneed A.Properties，engineering and applications of lipid-based nanoparticle drug-delivery systems：current research and advances[J].Nanomedicine（Lond），2010，5（8）：1237-1260.