血流剪切力在动脉粥样硬化中所起的作用
[摘要] 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是严重威胁人类身体健康的疾病,临床资料表明,动脉粥样硬化好发于动脉开口、分叉和弯曲的部位,说明血流动力学在动脉粥样硬化的形成过程中起了重要作用。多项研究表明,不合适的血流剪切力会通过一系列的机制影响血管内皮细胞重构、增殖及凋亡,促进单核/巨噬细胞游走至血管弹力层,形成平滑肌细胞并病理性增殖,促进低密度脂蛋白(LDL)在血管内皮的沉积等等,从而在动脉粥样硬化的发生、发展及演变中起了极其重要的作用。
[关键词] 动脉粥样硬化; 血流剪切力; 基因; 炎症
[中图分类号] R543.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)09-13-03
Role of Blood Flow Shear Stress in Atherosclerosis
LUO Cheng ZHUANG Minghua
Department of Neurosurgery,the First Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University,Shantou 515041,China
[Abstract]Atherosclerosis is a dangerous disease to human being. Clinical data show that atherosclerosis is inclined to dwell on the opening position,bifurcate and curve parts of the artery,which indicates that hematodynamics plays an important role in the process of atherosclerosis. Thousands of researches have revealed that the unsuitable blood flow shear stress can influence vascular endothelial cell reconstruction,generation and apoptosis as well,hasten monocaryon/macrophage migrating to the elastic layer of artery to form smooth muscle cells with pathological proliferation and then promote the deposition of the low-density lipoprotein(LDL) in vascular endothelium,which plays an extremely important role in the formation,development and evolution of atherosclerosis.
[Key words]Atherosclerosis; Blood flow shearing force; Gene; Inflammation.
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是严重威胁人类身体健康的疾病,其发生与高血压病、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病等密切相关。临床资料表明,动脉粥样硬化斑块好发于动脉开口、分叉和弯曲的部位,而这些部位均为血流动力学变异较大的场所,所以血流动力学异常是AS形成的首选因素[1]。
1 血流剪切力概念及其与动脉粥样硬化的关系
血流剪切力是血流与血管内皮间产生的平行于管壁的摩擦力,其与血液特性、血流速度和血管形态有密切关系。血流剪切力与血液黏滞度(μ)和血流量(Q)成正比,与血管半径(r)的三次方成反比。静脉系统血流剪切力一般为(1～6)dynes/cm2,动脉系统一般为(10～70)dynes/cm2。目前体外力学模型及临床研究均认为,湍流区低水平剪切力(<4 dynes/cm2)可能诱导动脉粥样硬化的发生及斑块的成长[2],一定范围[(10～70)dynes/cm2,1dynes/cm2=10-5 N)]的高水平剪切力则有抗动脉粥样硬化作用,且对狭窄血管呈正性重塑作用[3-4]。粥样斑块形成与分布主要取决于低血流剪切力状态[5]。
2 血流剪切力如何影响动脉粥样硬化的形成
关于动脉粥样硬化形成的学说,主要有“成痂学说”和“脂质浸润学说以及后来ROSS将这两种学说合而为一形成的“反应-损伤”学说等。然而学者们一致认为,无论哪种学说,在AS的形成过程中,五种物质起着重要的作用,即血管内皮细胞、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞、血小板、脂蛋白等[6]。血液剪切力正是通过影响这五种物质而在动脉粥样硬化的发生、发展中起了关键性的作用。
2.1 血流剪切力与血管内皮细胞
血流异常产生的血流剪切力变化是AS形成的首选因素[7],血管内皮细胞感受血流剪切力变化,通过跨膜蛋白、信号转导和基因表达等途径将力学信息传递到细胞内,再经级别放大作用将信息作用于相应的靶细胞,从而参与动脉粥样硬化的形成过程[8]。那么血流剪切力对血管内皮细胞会产生哪些影响呢?
2.1.1 血流剪切力对内皮细胞增殖、凋亡的调节 唐植辉等[9]研究发现,高剪切力单向稳定层流长时间作用内皮细胞能抑制其DNA 合成与增殖;而低剪切力非单向湍流则促进内皮细胞的增殖。Ohura等[10]通过DNA基因芯片技术发现,内皮细胞暴露在15dyne/cm2的振荡流体24h后,约有3%内皮细胞基因表达增加1倍以上,而暴露在层流流体下的内皮细胞DNA合成及关于生命周期的基因表达明显降低;此外,较高剪切力作用于内皮细胞可以上调抑癌基因p53,从而抑制细胞增殖,但小于3dynes/cm2的低剪切力则没有这种作用。Brooks AR等[11]发现湍流能上调内皮细胞表达TSP-1 mRNA,从而激活内皮细胞的凋亡。因此,低剪切力及湍流则能促进内皮细胞的增殖和凋亡,使细胞处在增殖-死亡这样一个循环中 ,在这种条件下,单核/巨噬细胞和低密度脂蛋白更容易沉积在内皮下,这也许是血管弯曲和分支处易于发生动脉粥样硬化的原因之一。
2.1.2 血流剪切力对内皮细胞重构进行调节 剪切力通过调节多重信号通路和基因表达对细胞骨架、细胞外基质进行调节,稳定的高剪切力作用下,MMP1,Tie2及Flk -1上调并相互作用,从而促进内皮细胞的迁移及损伤修复[12]。因此,稳定的高剪切力有保护内皮细胞、抗动脉粥样硬化作用。
2.1.3 血流剪切力在内皮细胞参与炎症反应中的作用 炎症反应是动脉粥样硬化形成的最大特点,而炎症细胞的聚集、相互作用却与局部黏附分子的表达密切相关。许多实验表明生理状态下的层流具有抗炎抗黏附作用,延长高剪切力单向层流作用内皮细胞的时间可下调黏附分子表达,而延长低剪切力振荡流作用时间将增加单核细胞与内皮细胞黏附及上调黏附分子ICAM-1、VCAM-1及E-选择素表达[13～15],这些黏附分子在内皮细胞参与了动脉粥样硬化的炎症反应过程发挥重要作用。
2.2 血流剪切力与单核/巨噬细胞、平滑肌细胞
单核/巨噬细胞游走、分化、吞噬LDL形成泡沫细胞以及引起平滑肌细胞增殖、迁移等是在动脉粥样硬化的形成和发展中的重要环节。局部低水平的剪切力或无固定方向的剪切力[16]能促进内皮细胞表达黏附分子、单核细胞趋化蛋白质(MCP-1),促进单核细胞游走至该处,参与动脉粥样硬化的形成。研究发现,血流剪切力可以通过改变内皮细胞活性因子如PDGF、内皮素-1( endothlin-1)、TGF-β、血管紧张素Ⅱ等水平,从而来调节平滑肌细胞增殖。众所周知,PDGF、内皮素-1(endothlin-1)、NO、TGF-β、血管紧张素Ⅱ为促进平滑肌细胞增殖的因子。低剪切力作用下,血管中这些因子的表达均升高,平滑肌细胞的迁移及增殖也都相应增强;而较高剪切力作用下,这些因子的表达均有所下降,而且会抑制平滑肌细胞的增殖。基质金属蛋白酶(matrixmetallo proteinase-2,MMP-2)是一种抑制平滑肌增殖及迁移的因子。研究发现,长时间的层流通过抑制PDGF受体、IL-1和PA I-1(plasminogen activator inhibitor-1)等的表达,另外也通过增加NO的生成进而抑制基质金属蛋白酶(matrixmetallo proteinase-2,MMP-2)的活性,从而抑制平滑肌细胞的迁移[17]。可见,血流剪切力也通过影响一系列与平滑肌增殖和迁移相关的因子发挥抗粥样硬化的作用[9]。
2.3 血流剪切力与血小板
正常时,血流的中轴主要为红细胞,血小板在管周沿层流方向周期性旋转性流动,其旋转频率随血流剪切率的变化而变化。血流中红细胞由于流速的速度梯度造成与血小板相互碰撞,这种碰撞达到一定程度时,就可以激活血小板。血小板活化后就可以释放ADP,TXA-2等,促进动脉粥样斑块的形成等。研究发现,“高剪切力+低剪切力”的组合剪切力比单独的高剪切力或低剪切力使血小板活化率更高[18-19]。不稳定的血液剪切力变化更易导致粥样斑块的形成。
2.4 血流剪切力与低密度脂蛋白(LDL)沉积
由于动脉壁的渗流作用,LDL在血管中的运输存在一种脂质“浓度极化”现象,即动脉壁面的LDL浓度比血浆中浓度要高[20],有文献报道约为14%左右。而张治国等用白蛋白代替LDL,发现湍流区域内的白蛋白壁面浓度要比本体浓度高出至少39%以上,甚至高达77%[21]。另外,血管壁局部低密度脂蛋白(LDL)的浓度还和局部血流速度和剪切力有关,低水平的剪切力能增加血液黏度,减缓血液流速,并且使得内皮细胞连接紊乱,CH IU[22]等实验发现,采用平行平板流动腔体外培养汇合的内皮细胞模拟内膜,内皮细胞在12dyn/cm2 高剪切力作用下沿血流方向呈长梭形排列;而2dyn/cm2较低的剪切力下,内皮细胞排列方向逐渐紊乱,内皮细胞间连接疏松,使得LDL等更易沉积在血管内皮缝隙处,因此,受湍流或低剪切力作用的部位更易摄入LDL,随之而来的LDL氧化毒性作用和被单核/巨噬细胞的摄取则是促进动脉粥样硬化发生、发展的重要因素[23]。
3 小结
由此可见,动脉粥样硬化的形成与剪切力密切相关,血管内皮细胞感受血流剪切力的变化,通过细胞内信号调节因子、基因表达和特异转录因子的增加,最终导致了动脉粥样硬化斑块的发生。湍流区低水平剪切力有利于诱导动脉粥样硬化的发生及斑块的成长;稳定的层流及一定范围的高水平剪切力则有抗动脉粥样硬化作用。研究血流剪切力学与动脉粥样硬化形成之间的关系,有利于进一步完善动脉粥样硬化的发病机制,并为预防和治疗动脉粥样硬化提供了一种新方法。比如人造血管的设计中要考虑到血流剪切力的作用,一些能改善血流剪切力的药物目前尝试应用在临床上;另外,把血流剪切力与各种血液流变参数结合起来,通过有限元计算机数值模拟技术建立动脉粥样硬化的生物力学模型,也是今后研究动脉粥样硬化的方向。总之,关于血流剪切力对血管生物学作用的研究有广泛的应用前景。
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(收稿日期:2010-01-08)