氯吡格雷联合阿司匹林对不稳定型心绞痛患者血清炎症因子的影响及疗效
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[摘要] 目的 探讨氯吡格雷联合阿司匹林对不稳定型心绞痛（UAP）患者血清炎症因子的影响及疗效。 方法 选择2014年1月～2017年6月在该院心内科门诊治疗UAP患者80例，随机分为联合组和对照组，各40例。两组均按照UAP治疗方案进行治疗，对照组加用阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服;联合组再加氯吡格雷 75 mg/次，1次/d。两组连用8周，分别于治疗前后比较血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，并评估临床效果及不良反应。 结果 治疗8周后，两组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均较治疗前显著下降（P<0.05或P<0.01），且观察组治疗后下降幅度更显著（P<0.05）;同时联合组临床总有效率高于对照组（χ2=4.11，P<0.05）。对照组和观察组分别发生不良反应发生率5.0%（2/40）和10.0%（4/40），症状相对较轻，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.18，P>0.05）。 结论 氯吡格雷联合阿司匹林治疗UAP患者的效果明显优于单用阿司匹林治疗，安全性较好，机制可能与其显著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-指标，控制血管斑块炎症反应起抗炎作用密切相关。
[关键词] 不稳定型心绞痛;氯吡格雷;阿司匹林;炎癥因子
[中图分类号] R541 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）01-0095-03
Impact and efficacy of clopidogrel combined with aspirin on serum inflammatory factors in patients with unstable angina
ZHU Fangping1 ZHOU Yunfang1 CHEN Yuanyuan2
1.Department of Pharmacy， Lishui People"s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China; 2.Department of Cardiology， Lishui People"s Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China
[Abstract] Objective To investigate the impact and efficacy of clopidogrel combined with aspirin on serum inflammatory factors in unstable angina patients（UAP）. Methods 80 cases of UAP patients treated in the cardiology clinic from January 2014 to June 2017 were selected and randomLy divided into combined group（n=40） and control group （n=40）. Both groups were treated according to the UAP treatment protocol. The control group was also treated with aspirin 100 mg/time orally， 1 time per day. The combined group was given clopidogrel 75 mg 100 mg/time orally， 1 time per day， based on the treatment of the control group. Both groups were used for 8 weeks. The levels of serum high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） before and after treatment between the two groups were observed. And clinical effects and adverse reactions were observed. Results After 8 weeks of treatment， the serum levels of hs-CRP，TNF-α and IL-6 were significantly lower than those before（P<0.05 or P<0.01），and the decrease was greater in the observation group than that in the control group（P<0.05）. At the same time， the clinical total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the control group（χ2=4.11， P<0.05）. The adverse reaction rates in the control group and the observation group were 5.0%（2/40） and 10.0%（4/40）， respectively， and the symptoms were relatively mild. There was no significant difference between the two groups（χ2=0.18， P>0.05）. Conclusion The efficacy of clopidogrel combined with aspirin in treatment of UAP patients is significantly better than that of aspirin alone， and the drug safety is great. The mechanism may be related with its significant reduction in serum hs-CRP， TNF-alpha and IL-6 levels， and the anti-inflammatory effect of inhibiting intravascular plaques inflammatory response. [Key words] Unstable angina; Clopidogrel; Aspirin; Inflammatory factors
不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）是心内科常见的急重症之一，其病情发展迅速，致死和致残率较高，如不及时治疗可进展为心肌梗死甚至猝死[1]。UAP的发病机制较复杂，近年来炎症因子水平异常引起的炎症反应参与动脉粥样硬化斑块的形成和破裂在UAP发病中起重要作用，其中研究较多的炎症因子有超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）[2-4]。阿司匹林和氯吡格雷均为临床常用的抗血小板药物，联合用于治疗UAP的疗效肯定，但其是否具有抗炎作用鲜有报道[5，6]。本研究观察了氯吡格雷联合阿司匹林对UAP患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的影响及疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年1月～2017年6月我院心内科门诊治疗的80例UAP患者。纳入标准：符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》中的标准[7];排除标准：①其他各种心脏病、甲状腺功能低下或亢进、风湿与免疫性疾病;②2个月内未服用过抗炎药和抗血小板聚集类。采用随机数字表分为两组。两组性别构成、年龄分布、病程和受教育年限等比较相均衡。见表1。
1.2 治疗方法
两组均按照UAP治疗方案（硝酸酯类、β-受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂等）基础治疗。对照组患者加用阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，规格：100 mg/片，国药准字J20130078）100 mg/次，1次/d，口服;联合组再加用氯吡格雷（赛诺菲杭州制药公司，规格：75 mg/片，国药准字J20130083）75 mg/次，1次/d。两组连用8周，分别于治疗前后比较血清hs-CRP、TNF-α和IL-6指标，并评估临床效果及不良反应。
1.3 观察指标
1.3.1 血清hs-CRP、TNF-α和IL-6测定 取空腹静脉血10～15 mL，离心将血清分离吸出，前者采用免疫透射比浊法测定，后两者采用酶联免疫吸附法测定。
1.3.2 临床效果评定[8] 显效：心绞痛发作基本消失或虽有发作，但其频率或使用硝酸甘油总量减少>80%，EKG示ST段和T波基本基本正常;有效：心绞痛发作频率或使用硝酸甘油总量比治疗前减少>50%，EKG示ST段低平，T波倒置基本恢复正常;无效：未达上述标准。除无效均定义为总有效。
1.4 统计学方法
使用SPSS18.0软件，计量资料结果以均数±标准差（x±s）表示，采用成组或配对t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血清炎症因子比较
治疗前两组患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平基本一致（P>0.05）。治疗8周后，两组患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均较前显著下降（P<0.05或P<0.01），且观察组治疗后下降幅度更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组疗效比较
治疗后，与对照组比较，联合组患者临床总有效率方面更佳（χ2=4.11，P<0.05）。见表2。
2.3 两组不良反应比较
對照组患者发生不良反应发生率5.0%（2/40），其中消化道出血和恶心各1例;观察组患者发生率10.0%（4/40），其中消化道出血和皮疹各1例，恶心2例，症状相对较轻，予以对症治疗后好转。两组患者比较差异无统计学意义（χ2=0.18，P>0.05）。
3 讨论
UAP是因冠状动脉粥样硬化使得斑块变不稳定，使得破裂出血引起血栓形成，主要原因是由于血管壁斑块内的炎症反应决定了斑块稳定性，斑块内发生异常炎症反应引起斑块破裂引起[9-10]。hs-CRP作为一种肝细胞分泌最常见的急性炎症因子，可直接作用于斑块内壁激活补体系统，引起炎症反应，浸蚀纤维帽组织使得其变薄，斑块不稳定脱落形成血栓阻塞血管，因此，hs-CRP可预测斑块的破稳定性，对易损斑块鉴别具有良好的敏感性和精确性[11]。TNF-α是一种促炎症因子，主要由单核巨噬细胞分泌释放，主要作用斑块内壁引起血管内皮受损，血液处于高凝低溶状态，导致动脉粥样硬化发生不稳定促进其破裂，是UAP的独立预测因子[12]。IL-6是一种多功能的炎症因子，可激活酪氨酸蛋白激酶和巨噬细胞，加速脂质在血管壁的沉积，参与斑块的形成;同时可刺激肝细胞分泌更多的hs-CRP加重炎症反应[13]。因此，hs-CRP、TNF-α和IL-6参与UAP患者发病的炎症损伤过程，调节hs-CRP、TNF-α和IL-6水平是目前治疗UAP的新途径和新方向。
阿司匹林作为经典的抗血小板药物已广泛应用于UAP的防治，其主要通过不可逆地灭活环氧化酶而抑制TXA2的合成，进而发挥抑制血小板聚集的作用，由于对环氧化酶的抑制是不可逆的，其聚集功能不能恢复，直到新生的血小板进入血循环后功能逐渐恢复[14-16]。氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类的抗血小板药，是非竞争性ADP抑制剂，其抗血小板作用是不可逆的，主要通过结合血小板表面的ADP受体减少纤维蛋白原粘附于血小板膜表面，从而抑制血小板聚集及活化，能明显血液流变学指标，改善人体微循环，增加冠状动脉血供;同时还可拮抗血小板激活后引起级联放大反应，抑制血小板聚集及活化。氯吡格雷的抗血小板作用不仅通过非竞争性抑制ADP起作用，而且可直接拮抗血小板激活，这与阿司匹林单纯通过抑制环氧化酶起抗血小板的作用不完全相同[17，18]。氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同，两组联用具有协同作用，又不增加不良反应[19，20]。本研究结果发现治疗8周后，观察组血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平下降幅度较对照组更显著，且临床总有效率较对照组更高。提示氯吡格雷联合阿司匹林治疗UAP患者的效果明显优于单用阿司匹林治疗，能显著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，抑制血管内斑块炎症反应。同时研究还发现两组不良反应比较差异不明显，症状较轻。提示氯吡格雷联合阿司匹林治疗UAP患者不增加不良反应，安全性较好。
总之，氯吡格雷联合阿司匹林治疗UAP患者的效果明显优于单用阿司匹林治疗，安全性较好，作用机制可能与其显著降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，抑制血管内斑块炎症反应起抗炎作用密切相关。
[参考文献]
[1] Adameova A，Xu YJ，Duhamel TA，et al.Anti-athero-sclerotic molecules targeting oxidative stress and inflammation[J]. Curr Pharm Des，2009，15（27）：3094-3107.
[2] Braunwald E.Unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction[J]. Am J Respir Crit Care Med，2012， 185（9）：924-932.
[3] 何钰钏.辛伐他汀联合氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛临床疗效及对血清hs-CRP IL-6水平的影响[J].实用临床医药杂志，2014，8（5）：78-80.
[4] 丁士芳，张运，张梅，等.斑块稳定性与炎症反应在急性冠状动脉综合征中作用的研究[J].中华心血管病杂志，2006，34（6）：512-514.
[5] 孙慧灵.阿司匹林和氯吡格雷治疗冠心病的疗效及安全性[J].中国实用医刊，2015，42（18）：5-6.
[6] 万德立.硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联合治疗稳定型心绞痛的效果分析[J].中国当代医药，2018，25（3）：108-110.
[7] 中华医学会心血管病学分会，中华血管病杂志编辑委员会.不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（4）：295-303.
[8] 陈力，何敏滢.阿司匹林联合氯吡格雷治疗不稳定性心绞痛临床研究的临床分析[J].临床和实验医学杂志，2011，10（5）：369-370.
[9] Nozue T，Yamamoto S，Tohyama S，et al. Treatment with statin on atheroma regressi on evaluated by intravascular ultras ound with Virtual Histology（TRUTH Study）：Rationale and design[J]. Circ J，2009，73（2）：352-355.
[10] 刘科彤，王新，赵迪.冠脉介入治疗对不稳定型心绞痛患者炎症因子及cTnI、MMP-9、NT-proBNP的影响[J].海南医学院学报，2016，22（10）：951-953.
[11] 卢亮，高峰，刘兆川，等.尼可地尔辅助治疗对不稳定型心绞痛患者炎症反应斑块稳定性及血小板功能的影响[J].海南医学院学报，2017，23（2）：224-227.
[12] 杨威，张艳影，苗岩，等.不稳定型心绞痛患者三种炎症因子变化的临床意义[J].中国全科醫学，2010，13（3C）：953-955.
[13] 赵慧艳，张福全.阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗UAP疗效及对IL-6和hs-CRP影响[J].中国现代医生，2010， 48（16）：32-34.
[14] Kourlaba G，Fragoulakis V，Maniadakis N，et al. Economic evaluation of clopidogrel in acute coronary syndrome patients without ST-segment elevation in Greece： A cost-utility analysis[J].Appl Health Econ Health Policy，2012，10（4）：261-271.
[15] 段素萍，刘剑，赵桂娥，等.不同剂量阿司匹林干预对非 ST 段抬高性急性冠脉综合征患者机体炎症水平及血管内皮功能的影响[J].现代生物医学进展，2012，12（13）：2545-2548.
[16] Tang FK，Lin LJ，Hua N，et al. Earlier application of loading doses of aspirin and clopidogrel decreases rate of recurrent cardiovascular ischemic events for patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Chin Med J （Engl），2012，125（4）：631-638.
[17] 孙广江，高华，张振英.氯吡格雷治疗不稳定心绞痛疗效分析及安全性评价[J].河北医学，2014，20（4）：573-576.
[18] Wessler JD，Stant J，Duru S，et al.Updates to the ACCF/AHA and ESC STEMI and NSTEMI guidelines：Putting guidelines into clinical practice[J]. Am J Cardiol，2015，115（5 Suppl）：23A-28A.
[19] 梁戎，张园.阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗对老年低危不稳定型心绞痛患者的疗效及安全性[J].实用老年医学，2016，30（2）：125-131.
[20] 文德华，张莉.阿司匹林并氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛198例的疗效[J].心血管康复医学杂志，2014，23（5）：560-562.