甲状腺结节的临诊应对
报告无法分辨良恶性时，应选择分子或基因诊断进一步明确，根据不同的结果选择合适的治疗方案。
A 病例介绍
本文列举1例典型的甲状腺结节最终被诊断为甲状腺乳头状癌并进行手术治疗的过程，力求使临床医生进一步重视及规范诊治甲状腺结节。
患者女性，37岁，汉族，因“健康体检发现甲状腺结节 2 个月”于内分泌代谢科门诊就诊。2 个月前，患者健康查体时发现甲状腺结节（具体情况不详），患者无怕热、心慌、手抖、体重下降，无怕冷、嗜睡、淡漠，无声嘶、吞咽困难等不适，无甲状腺病史及阳性家族史。
门诊查甲状腺功能（甲功）显示：促甲状腺激素（TSH）2.020 mU/L（参考值 0.27-4.2 mU/L，下同），游离甲状腺素（FT4）13.99 pmol/L（12.0-22.0），甲状腺球蛋白（Tg）19.67 μg/L（1.4-78），抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）20.27 IU/ml（<115），抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）<5.00IU/ml（<34）。
甲状腺彩超显示：甲状腺右侧叶前后径约 12mm，上下径约 46 mm，左右径约 15 mm，左侧叶前后径约 9 mm，上下径约 46 mm，左右径约 15 mm，峡部厚约 2 mm。甲状腺实质回声均匀，右侧叶中份查见大小约 6 mm × 6 mm × 6 mm 弱回声结节，边界欠清楚，形态较规则，内部回声不均匀，可见数个点片状强回声，周边可见点线状血流信号，内未见明显血流信号。左侧叶及峡部未见团块回声，双侧颈部未见长大淋巴结。
诊断提示：甲状腺右侧叶实性占位伴钙化，性质待定。甲状腺显像（99mTc04 5mCi）未见异常。门诊体格检查：脉搏 74 次 /min，血压 112/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。颈部无疤痕，局部无血管曲张，无皮肤破溃。甲状腺无明显肿大，双侧甲状腺质中，未扪及明显肿块，颈部淋巴结未扪及长大。心肺及腹部查体阴性。生理反射存在，病理征（-）。
B 临床应对问题
相关指南及共识中甲状腺结节的诊断思路：近几年甲状腺结节相关指南和共识指出：高分辨率超声、TSH 水平测定及细针穿刺活检（FNAB），特别是超声引导下甲状腺细针穿刺活检（UGFNAB）是甲状腺结节诊断的基础。
（一）该甲状腺结节的进一步处理方案是什么？
该患者甲状腺结节的特点：该患者甲状腺结节为健康查体时意外发现，也称甲状腺意外或偶发结节，无甲状腺功能亢进（甲亢）或甲状腺功能减退（甲减）相关表现，亦无结节压迫症状，无甲状腺病史及阳性家族史，查甲状腺功能、Tg、TgAb 及 TPOAb 结果正常。在进行甲状腺触诊时并未触及结节。甲状腺彩超发现结节的直径虽然 <1 cm，但边界欠清楚，伴数个点片状钙化，其他无特别发现。甲状腺显像正常。
（二）该患者的下一步处理措施是什么？
相关指南及共识中甲状腺结节的诊断思路：近几年甲状腺结节相关指南和共识指出，高分辨率超声、TSH 水平测定及细针穿刺活检（FNAB），特别是超声引导下甲状腺细针穿刺活检（UGFNAB）是甲状腺结节诊断的基础。
首先，甲状腺结节诊断的第一步，应详细采集病史及体格检查，主要包括：年龄、性别、相关病史及家族史，症状和体征等。甲状腺恶性结节的危险因素有：头颈部放射史；甲状腺髓样癌（MTC）、多发性内分泌腺瘤病 2 型（MEN2）、乳头状甲状腺癌，以及某些甲状腺癌综合征（如：Cowden 综合征、Carney 综合征、Wener 综合征和 Gardner 综合征等）的家族史；年龄 <14 岁或>70 岁；男性；生长迅速的结节：质地坚硬、形状不规则及活动度差的结节；颈部淋巴结病理性增大；持续性吞咽困难、发声困难及呼吸困难者（应排除声带及其他病变）。
其次，根据病史及查体，筛选出应进行甲状腺超声检查的患者：所有甲状腺疾病患者，特别是甲状腺恶性肿瘤的高危人群；可触及的甲状腺结节及多发性结节性甲状腺肿的患者；颈部淋巴结病变提示恶性病变可能的人群；其他检查手段如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或正电子发射计算机断层扫描（PET）等发现的甲状腺偶发结节及准备行 FNAB 或 UGFNAB 之前应进行甲状腺超声检查。高分辨率超声是检测甲状腺疾病最敏感的手段，可以描述甲状腺结节的位置、大小、数量、形态、质地、边缘、包膜、血供、有无钙化及其与周围组织的关系等，协助诊断疑难病例，区分甲状腺结节或弥漫性甲状腺肿，筛选出应做甲状腺 FNAB 的病例并协助挑选活检针的型号和长度，同时还可以得到甲状腺组织及结节的基线大小，便于治疗和动态随访观察。
对于甲状腺结节的评估，还要结合实验室检查结果。所有的甲状腺结节都应检测 TSH。若 TSH 降低，则测 FT3、FT4；TSH 升高则测 FT4 及 TPOAb。TPOAb：主要用于诊断自身免疫性甲状腺炎；TgAb：限于超声和临床发现倾向于慢性淋巴细胞性甲状腺炎而 TPOAb 正常者；Tg：不推荐用于甲状腺结节的诊断，亦不能鉴别甲状腺结节的良恶性，可作为监测分化型甲状腺癌术后复发的指标，前提是 TgAb 正常 ；促甲状腺素受体抗体：用于 TSH 降低的患者；降钙素：基础状态的血清降钙素水平可用于甲状腺结节的初步评估，结节性甲状腺肿术前应测基础降钙素水平；对于有家族史的或临床怀疑 MTC、MEN2 者，必须测降钙素；如果降钙素水平升高，应复测，去除干扰因素的情况下，五肽胃泌素或钙刺激试验可增加诊断的准确性；如果超声考虑甲状腺内的甲状旁腺腺瘤者，应检测血钙及甲状旁腺素。
如何从超声的表现初步判断结节的良恶性呢？以下甲状腺超声的表现提示可能为良性：单纯囊性结节，由多个小囊泡占据 50% 以上结节体积、呈海绵状表现的结节。以下超声表现恶性结节可能性大：实性低回声结节；结节内血供丰富（TSH 正常）；边缘不规则、晕圈缺如；微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化；同时伴有颈部淋巴结超声影像学异常（淋巴结圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均匀、内部钙化、皮髓质分界不清、淋巴门消失或囊性变）。必须强调：这些影像学的改变只是甲状腺结节良恶性的初步估计，尤其为是否行 UGFNAB 提供参考，诊断必须依据病理学。
FNAB 是进一步准确评估甲状腺结节的良恶性敏感性和特异性最高的方法。目前造成细胞学诊断假阴性的最主要原因为取材不当，与触诊下 FNAB 相比，UGFNAB 可以提高取材成功率和诊断准确率。术前通过 UGFNAB 诊断甲状腺癌的敏感度为 83%，特异度为 92%，阳性预测率为 75%，假阴性率为 5%，假阳性率为 5%。但仅靠细胞形态学不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤以及髓样癌，有条件时应该行基因诊断。
以下人群应行 UGFNAB：
（1）直径大于 10 mm 的结节：超声发现的不论大小的伴有包膜外生长或颈部淋巴结异常的结节；
（2）儿童或青少年时期有颈部放射史的；
（3）分化型甲状腺癌、MTC 或 MEN2 的一级亲属；
（4）既往行甲状腺癌手术者：没有干扰因素下降钙素水平升高者；
（5）直径小于 10 mm 伴有超声发现有恶性倾向或有 2 个或以上超声怀疑恶性的高危因素者；
（6）随访中体积增大超过 50% 或最大径线增加 20% 以上的结节；
（7）结节的高度大于横径；囊实性结节实性部分大于 50% 以及结节直径 >20 mm。此外，囊肿内注射硬化剂治疗应先穿刺做病理学检查。
FNAB 是进一步准确评估甲状腺结节的良恶性敏感性和特异性最高的方法。目前造成细胞学诊断假阴性的最主要原因为取材不当，与触诊下 FNAB 相比，UGFNAB 可以提高取材成功率和诊断准确率。术前通过 UGFNAB 诊断甲状腺癌的敏感度为 83%，特异度为 92%，阳性预测率为 75%，假阴性率为 5%，假阳性率为 5%。
但在下述情况下，UGFNAB 不作为常规检查：
1）经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的“热结节”；
（2）超声提示为纯囊性的结节；
（3）根据超声影像已高度怀疑为恶性的结节。
为提高 UGFNAB 的准确性，可采取下列方法：
（1）在同一结节的多个部位至少穿刺 2 次取材；
（2）在超声提示可疑征象的部位取材；
（3）在囊实性结节的实性部位取材，同时进行囊液细胞学检查；
（4）怀疑颈部淋巴病时，FNAB 应包括甲状腺结节及颈部淋巴结。
若第一次 UGFNAB 未明确诊断，则可重复进行一次。在部分甲状腺或颈部包块者，若 UCFNAB 细胞学不确定时可用超声引导下甲状腺粗针穿刺活检（CNB），另外以下情况也可行 CNB：怀疑未分化肿瘤、甲状腺淋巴瘤、病理性淋巴结及其他颈部恶性疾病。有作者认为病理医生指导穿刺能提高穿刺的成功率。穿刺成功的标志是标本中至少有 6 个以上的腺泡。
随着基因技术及分子生物学技术的应用，为部分病理结果无法分辨良恶性的甲状腺结节提供了新的佐证。常见的特异性基因改变如：p53、Ras、met、erb2、p27 等，RET 基因突变对 MTC、BRAF 及 RET/PTC 基因改变对 PTC 都有诊断意义。降钙素、癌胚抗原、嗜铬粒蛋白 A 是 MTC 诊断意义的标记物，角蛋白对于区分退行性癌和肉瘤、淋巴瘤有意义，而流式细胞术及免疫细胞学检查对颈部非霍奇金淋巴瘤的诊断提供帮助。
2 卷首病例的诊断：根据以上指南和共识的相关内容，我们从患者甲状腺彩超表现、实验室检查结果等人手制定下一步处理措施。该患者实验室检查中甲功和 Tg、TgAb 及 TPOAb 结果正常，彩超结果显示结节直径为 6 mm×6 mm×6 mm.并伴有恶性倾向（内部回声不均匀，且边界欠清楚可见数个点片状强回声即钙化）。因此应该行 UCFNAB。
该患者行 UGFNAB 后，病理结果示：甲状腺右叶穿刺涂片及细胞块见不明意义的细胞非典型改变，未明确指出该结节是否为恶性，因此行免疫细胞化学及 BRAF、RET/PCT 基因检测。结果提示：HBME-1（+）、CK19（+）、Galectin-3 部分 （+）；基因检测结果：BRAF（V600E）点突变阳性，RET/PTC 融合基因阴性：诊断为乳头状癌。
（三）该患者最终的治疗方式是什么？
1 指南和共识中关于甲状腺结节的治疗原则：
（1）诊断明确的恶性甲状腺结节，应行手术治疗，根据结节数量、大小、侵及的范围以及周围淋巴结等情况选择合适的手术方式。
（2）对于细胞学良性的结节，有以下处理方式：
①随访：良性甲状腺结节应每 6—18 个月行临床、超声及 TSH 检查，若临床或超声怀疑有恶变时应重复 UGFNAB，或者每 6—l8 个月常规行重复的 UGFNAB； 如随访中发现结节明显生长，即结节体积增大 50% 以上，或至少有 2 条径线增加超过 20%（并且超过 2 mm），应行 UGFNAB。
同时要特别注意是否伴有提示结节恶变的症状、体征（如声音嘶哑、呼吸 / 吞咽困难、结节固定、颈部淋巴结肿大等）和超声征象。对囊实性结节来说，根据实性部分的生长情况决定是否进行 UGFNAB。
②左旋甲状腺素抑制治疗：不推荐行此方法作为良性甲状腺结节的常规治疗。在小结节性甲状腺肿的年轻患者中，若可排除自主功能性病变，可行左旋甲状腺素或碘补充治疗。
如果 TSH 正常，不推荐用左旋甲状腺素来阻止甲状腺侧叶切除后的复发。TSH 部分抑制方案（TSH 控制于正常范围下限，即 0.4—0.6 mU/L）与 TSH 完全抑制方案（TSH 控制于 <0.1 mU/L）相比，减小结节体积的效能相似。
③良性结节的手术适应征：存在结节相关的局部压迫症状，有既往体外放射史，结节进行性增大，超声结果提示有可疑的恶变倾向，结节直径 >4 cm 以及整容需要时可选择手术治疗。
单结节的甲状腺肿推荐采用甲状腺叶切除加峡部切除，多结节性甲状腺肿（MNGs）采用甲状腺（次）全切除术。在彻底切除甲状腺结节的同时。尽量保留正常甲状腺组织。建议慎重使用全 / 近全甲状腺切除术式。良性甲状腺结节术后，不建议采用 TSH 抑制治疗来预防结节再发。对于 FNAB 活检可疑的结节推荐手术，根据术中冰冻切片情况决定下一步治疗措施。
④放射性碘治疗：适应证是高功能或有症状的甲状腺肿，既往行手术治疗或有手术风险的患者。
治疗前，非甲状腺毒症的 MNGs 应行 UGFNAB，服用放射性碘之前避免使用含碘造影剂、碘化药物，使用前停用抗甲状腺药物至少 l 周，并且治疗 1 周后才能重复用。
孕妇及哺乳期妇女禁用，育龄期妇女在治疗前应做妊娠试验。放射性碘治疗后必须随访甲功变化，如治疗 4—6 个月后甲亢仍未缓解、结节无缩小，应结合患者的临床表现、相关实验室检查结果和甲状腺核素显像复查情况，考虑再次给予放射性碘治疗或采取其他治疗方法。治疗后如发生甲减，应及时给予左旋甲状腺素替代治疗。
⑤超声引导下的乙醇经皮注射（PEI）：该方法对良性甲状腺囊性结节及伴有一个大的液性囊肿的复杂结节的治疗较有效，孤立的坚硬的结节和 MNGs 无论是否伴有高功能，都不能用 PEI。
⑥影像学引导下的热烧蚀：结节有压迫症状或整容需要，而不愿行手术治疗或有手术风险者可用此方法，不作为甲状腺结节的常规治疗。
卷首病例的最终处理：患者于门诊经病理学、基因学及分子生物学诊断为甲状腺乳头状癌后，入本院甲状腺乳腺外科，在全麻下行“甲状腺右叶 + 峡部切除 + 右侧中央区淋巴结清扫 + 甲状旁腺自体移植”术。
术中见：甲状腺右叶中份有一大小约 0.6 cmx0.8 cm 包块，质中，边界清楚，包膜完整，剖开后可见：结节包膜较厚伴钙化，结节内部呈黄白色鱼肉样改变及部份钙化。甲状腺左叶未见结节。右侧中央区及气管前未见明显肿大淋巴结。
术中冰冻病理结果示：气管前淋巴结未见确切肿瘤，甲状腺右叶查见乳头状癌。患者术后病情平稳，发音正常。术中冰冻及术后剩余组织石蜡切片诊断：甲状腺右叶及峡部乳头状癌，未侵及包膜，淋巴结 4 枚，未见癌。术后给予“优甲乐 50 μg qd”替代治疗。
出院诊断为：甲状腺右叶微小乳头状癌 （T1NOMO）。患者目前正在随访中。
诊治体会 C
随着超声技术的不断进步，甲状腺结节的检出率不断升高。各地报道有所差异，一般人群中通过触诊的检出率为3%-7%，借助高分辨率超声的检出率可高达20%-76% 甲状腺结节多见于老人、女性、生活在碘缺乏地区的人以及有过放射性暴露的人中。2009年3月至 2010 年 8 月，中华医学会内分泌学分会在中国10城市进行的甲状腺疾病流行病学调查发现：甲状腺单发结节患病率为11.6%、甲状腺多发结节为7%。
1 甲状腺结节是最常见的内分泌代谢疾病，而不是普遍认为的糖尿病。
随着超声技术的不断进步，甲状腺结节的检出率不断升高。各地报道有所差异，一般人群中通过触诊的检出率为3%-7%，借助高分辨率超声的检出率可高达20%-76% 甲状腺结节多见于老人、女性、生活在碘缺乏地区的人以及有过放射性暴露的人中。2009年3月至 2010 年 8 月，中华医学会内分泌学分会在中国10城市进行的甲状腺疾病流行病学调查发现：甲状腺单发结节患病率为11.6%、甲状腺多发结节为7%。
2 甲状腺结节多数为意外结节。
多数甲状腺结节无明显临床症状，多为偶然发现颈部包块或健康查体时经触诊或超声检查发现。结节的组织学特点往往和临床表现无明显关联性，若甲状腺结节合并甲亢或甲减时可表现出相应的临床症状，因甲状腺结节而引起颈部压迫、声嘶及吞咽困难等症状现已少见。
3 对于甲状腺结节良恶性的判定是诊治的关键。
甲状腺结节中有5%-15% 为恶性，良性和恶性甲状腺结节的临床处理及预后等不同，对患者生存质量的影响和涉及的医疗花费也有显著差异，因此良恶性的鉴别是甲状腺结节诊治的核心问题。详细的病史采集及查体、高分辨率超声、相关实验室检查均对结节的良恶性的判断有提示作用，而 UGFNAB 细胞学、分子标记物或基因学检查对于最终的诊断起决定性作用。
4 UGFNAB 病理判定甲状腺结节良恶性困难时分子诊断的重要性。
受穿刺部位和技术的影响，目前甲状腺细胞病理学尚无法在术前做到100% 准确的诊断，若病理学报告无法肯定良恶性病变或临界病变时，分子标记物或基因学检测可以大大增加诊断的准确性，特别是滤泡细胞癌与髓样癌的基因诊断在术前是决定性的，对患者的预后也有提示作用。
当然，大多数情况下，UCFNAB 病理对甲状腺结节良恶性的诊断是可靠的，因此，本文的目的绝非刻意贬低 UGFNAB 对诊断的重要性和准确性，而是通过选取这一特殊病例，突出在这种情况下分子诊断的重要性。
5 甲状腺抗体阳性伴甲状腺结节用强的松治疗试验判定良恶性的风险。
亚急性甲状腺炎伴甲状腺结节时，同时有血 Tg 升高，强的松治疗有效，但并不是所有的良性疾病强的松治疗都有效，比如结节性甲状腺肿；反过来，虽然多数恶性甲状腺结节强的松治疗无效，但颈部淋巴病（如甲状腺淋巴瘤）强的松治疗有效，应予注意。因此，强的松治疗试验对甲状腺结节良恶性的判定存在明显的风险，不宜使用。
6 内分泌医生最大的问题是不熟悉穿刺的指征。
甲状腺结节在临床上非常常见，如何正确诊治是摆在内分泌科医师和甲状腺外科医师面前的问题。内分泌医师对于甲状腺结节的诊治，似乎都能做到进行甲状腺超声检查，但是拿到超声结果后，如何进行下一步处理，是随访观察还是进行穿刺，部分内分泌医生的处理显得较为草率，不熟悉穿刺的指征。
究其原因，可能为对于恶性甲状腺结节高危人群的认识不足，对病史采集及查体不够详细，对甲状腺超声及实验室结果的阅读能力不够等，也与部分医院对甲状腺病理学不够重视及医师对可疑病变缺乏继续寻找的耐心有关。不断发展的超声技术、病理学技术、分子生物学技术及基因技术为甲状腺结节良恶性鉴别提供了强有力的武器，内分泌医师要做的就是充分理解及掌握穿刺指征，从而正确及时诊治甲状腺结节。
总之，在临床上不论是查体或者辅助检查发现的甲状腺结节，不管有无症状，对于恶性结节的高危人群或超声等检查提示有恶性倾向的患者，均应进行更进一步的病理学或分子学等诊断，以期得到及时治疗，避免误诊或漏诊。