脊髓延髓肌肉萎缩症1病例分析
[摘要]目的分析脊髓延髓肌肉萎缩症（sBMA）的临床表现和辅助检查特点，并作基因诊断。方法收集患者的详细病史、体格检查、血液生化、肌电图和肌肉病理等资料，用PCR方法测定雄性激素受体（AR）基因的CAG重复序列拷贝数。结果sB.MA主要临床表现是四肢肌肉萎缩、无力和肢体震颤，舌肌萎缩和构音障碍；部分患者出现内分泌症状和肌酸激酶（cK）增高，肌电图可见失神经性运动电位，肌肉病理为神经性损害。患者AR基因CAG重复序列的重复次数均在50次以上，而正常对照是19—24次。结论SBMA为中年男性，潜隐起病，主要表现脊髓和延髓肌肉的萎缩和无力，AR基因CAG重复序列的测定有助本病的确诊。
[关键字]脊髓延髓；肌肉萎缩症
[中图分类号]R4
[文献标识码]A
[文章编号]1674-0742（2013）06（b）-0061-02
脊髓延髓肌肉萎缩症（sBMA）又称Kennedy病或遗传性迟发性近端脊髓延髓运动神经元病，为一种少见的x连锁隐性遗传病。发病率约为1/50000。在芬兰的西部及日本的一些地区较常见。至今国内只有1例临床的SBMA病例报告，仍未见基因诊断的病例报道。该研究意在提高对脊髓延髓肌肉萎缩症（sBMA）的认识及诊断，并于孕期利用检测p（CAG）n重复序列拷贝数的方法筛查，更好的预防本病。
1病例简介
刘某，男性，45岁，475592。入出院时间2009年11—12月。入院前3年余无明显诱因出现四肢无力，以双下肢为著，表现为双上肢提重物费力，双下肢跑步时无力明显，休息后可减轻，症状进行性加重，未诊治。2年前出现下颌部偶有肌肉跳动。1年前频繁出现饮水呛咳，9个月前出现声音嘶哑，面部肌肉跳动明显，伴有双手不自主震颤，症状持续存在，曾就诊于大连市某医院，行头MRI、颈椎MRI、肌电图、脑脊液、肌酶等辅助检查，诊断为“多发性周围神经病性质待查”，给予营养神经对症支持治疗，病情未见明显好转，入院前1月余四肢无力症状明显加重，双手动作笨拙，左足无力明显，伴有左下肢酸痛，为求进一步诊治入该院。病来无视物双影，无头痛头晕，无肢体麻木，饮食睡眠尚可，二便未见明显异常。既往否认高血压糖尿病史，否认毒物接触史。饮酒30余年，250—500 kg白酒/d，吸烟30余年，30支/d。其父母非近亲结婚，其舅舅有肢体无力症状，有糖尿病史，目前已经卧床，其哥哥有四肢无力，肌肉萎缩症状。
入院后行各项检查。查体：神清，声音嘶哑，颞肌，咬肌，口轮匝肌，眼轮匝肌可见束颤，右侧软腭略低，咽反射存在，伸舌居中，舌肌明显萎缩伴束颤，余颅神经检查未见明显异常，双手姿势性震颤，肩胛带肌萎缩，双手鱼际肌萎缩，肌张力未见明显异常，四肢肌力5一级，双侧指鼻，跟膝胫试验稳准，感觉未见异常，四肢腱反射减弱，左下肢Chaddock征（±），颈无抵抗，克氏征阴性。其哥哥查体：神清，语明，颞肌，咬肌，口轮匝肌，眼轮匝肌可见束颤，双侧软腭对称，咽反射存在，伸舌居中，舌肌明显萎缩伴束颤，余颅神经检查未见明显异常，双手姿势性震颤，胸大肌束颤，双手鱼际肌，骨间肌明显萎缩，肌张力未见明显异常，四肢肌力5一级，双侧指鼻，跟膝胫试验稳准，感觉未见异常，四肢腱反射减弱，双侧病理征阴性，颈无抵抗，克氏征阴性。辅助检查：头MRI示未见明显异常。患者肌电图示上下肢，胸锁乳突肌及胸段脊旁肌神经源性损害，下肢周围神经源性损害。患者哥哥肌电图示上下肢，胸锁乳突肌及胸段脊旁肌神经源性损害，下肢周围神经源性损害。肌酶（患者）CKl201U/L（35-232） CKMBl4.8μg/L（<3.6）（其哥）cK668 U/L CKMB22.1μg/L。化验甲功六项、肿瘤标记物示未见明显异常。垂体泌乳素336.3μU/mI。诊断为脊髓延髓肌肉萎缩症。建议其到上级医院行AR基因1号外显子上P（CAG）n拷贝数检查，以进一步明确诊断。
2病例讨论
脊髓延髓肌肉萎缩症（sBMA）为一种少见的x连锁隐性遗传病。SBMA和x染色体脆性综合征一起被最早证实为三核苷酸重复序列的扩增所致，属于动态突变遗传病。SBMA是位于Xqll—12的雄性激素受体基因1号外显子中编码多聚谷氨酰胺的CAG区域出现了重复序列异常扩展而致病。正常为9—39次重复，亚洲人的中位数是22—23次，SBMA患者重复次数为40—60次。与其他由三核苷酸重复序列扩增引起的遗传病一样，本病也有遗传早现现象，即一代比一代提早发病，且一代比一代症状严重。此种遗传早现现象还受到父或母传递的影响，由父亲传递的疾病较由母亲传递的严重。发病年龄与（cAG）重复序列的拷贝数呈反比。目前已发现p（cAG）n重复序列扩展的拷贝数越多，临床症状越重，发病越早。但在不同的家族和不同的群体中，SBMA临床症状和体征有很大的差别。直接鉴定AR基因上p（cAG）n重复序列拷贝数已成为确诊该病的可靠指标。病理改变为脊髓前角细胞和脑干运动神经元明显减少，有核内包涵体，此种包涵体也存在于非神经组织，如阴囊皮肤、真皮、肾、心和睾丸。部分患者脊髓后角和后柱亦有损害。
临床于15—60岁发病，平均27岁。青春期症状主要是肌肉痉挛和疼痛，全身和咀嚼肌疲劳，男性乳房女性化；中年男性（40—50岁），病程进展缓慢，常发病前有多年的肌肉痛性痉挛，主要表现为肢体近端（肩胛带和骨盆带）肌肉萎缩和无力，并随病情进展波及到远端，延髓运动神经元所支配肌肉也累及，出现舌肌萎缩、吞咽困难、构音不良和面肌无力，常伴有肌痛和肌束震颤，腱反射降低，感觉正常，某些病例伴有位置性和动作性震颤，
腱反射减弱或消失，无上运动损害的症状和体征。可有女性乳房发育等性器官和性征异常，睾丸萎缩和生育能力降低，部分患者可有心理学测试异常。
实验室检查：血清CK升高，有的升高达正常5倍，部分有内分泌功能异常，表现性激素水平不正常，如泌乳素增高；也可有血糖升高，出现糖尿病：脑脊液一般正常。电生理特征是前角细胞和后根节缓慢进行性变性，表现为失神经电位正锐波，多相波和巨大单位等，电生理检查发现95%患者感觉神经动作电位潜伏期不正常，37%复合电位潜伏期不正常，运动传导速度正常或轻度减慢，躯体感觉诱发电位显示上、下肢均有异常。脑干诱发电位示波I延长。CMAP和SMAP波幅降低。腓肠神经活检显示轴索萎缩、变性和继发性的脱髓鞘。肌肉活检表现为以I型纤维占优势的束性肌萎缩。部分出现肥大肌纤维，肌原纤维间的网状结构混乱，核内移，一些纤维的中央区氧化酶活性缺失。偶见肌纤维坏死和吞噬。利用分子生物学方法检测AR基因1号外显子上P（CAG）n拷贝数正常人（11—31个）超过40个可出现典型临床症状，患者拷贝数一般为40—62。
SBMA的临床表现变异性较大，以往常被误诊为腓骨肌萎缩症（I型）以及少年型进行性脊肌萎缩症等，故临床上应与这两种病鉴别。腓骨肌萎缩症也有四肢肌肉的萎缩和无力，但以远端为主，延髓支配的肌肉不受累，肌电图检查有明显的感觉和运动传导速度减慢。少年型脊肌萎缩症发病年龄早，一般无延髓支配肌肉受累的表现可资鉴别。另外注意有一种常染色体显性遗传的伴男性乳房女性化的SBMA，20—30岁发病，首发症状是鼻音和位置性震颤，之后有舌肌震颤和萎缩，四肢近端及胫骨前肌萎缩和束颤，腱反射消失，向上凝视和会聚减弱。血清CK轻度升高，EMG示失神经支配，运动诱发电位示中枢的传导时间延长。
治疗上尚无有效的治疗方法，一般的神经营养药物的治疗并不能抑制疾病的发展，对于这些生存期较长的患者，应在生活和心理上给予帮助。由于同样有基因突变的女性并无明显的临床症状，提示雄性激素在SBMA的发病中发挥了关键的作用，因此，抑制雄性激素对SBMA有潜在的治疗价值，这已在动物实验中证实。另外，抗细胞凋亡蛋白如Bc12、p35等，对本病的治疗有应用前景。利用检测p（CAG）n重复序列拷贝数的方法做产前检查，是预防本病最有效的方法。