线粒体神经胃肠脑肌病研究进展
摘要:线粒体神经胃肠脑肌病是一种罕见的多系统受累的常染色体隐性遗传性线粒体疾病，为编码胸苷磷酸化酶的TYMP基因突变所致。临床以神经系统和胃肠系统受累为主要表现。本文对其发病机制、临床特点、诊断及鉴别诊断等研究进展进行综述。
关键词:线粒体神经胃肠脑肌病；胸苷磷酸化酶；TYMP基因；基因突变
中图分类号：R746文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.16721349.2014.06.055文章编号：16721349（2014）06075003
线粒体病是由于原发性线粒体呼吸链功能障碍而引起的一组多系统受累的疾病。线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）突变是其主要原因，但由于mtDNA的复制和修复需要数十种nDNA编码的酶参与，因此核DNA（nucleus DNA,nDNA）的突变也可引起线粒体疾病［1,2］。目前越来越多的nDNA突变所致线粒体病被不断的发现，使线粒体病的基因诊断日趋复杂。本文对核基因TYMP(thymidine phosphorylase gene)突变所致的线粒体脑肌病胃肠型，即线粒体神经胃肠脑肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy,MNGIE)的发病机制、临床特点、诊断及鉴别诊断等进行综述。
1概况
线粒体神经胃肠脑肌病是一种罕见的以消化系统和神经系统损害为主要表现的常染色体隐性遗传性线粒体疾病。1976年由Okamura等［3］首先报道；1994年Hirano等［4］将该病命名为“线粒体神经胃肠脑肌病”；1998年Hirano等［5］确定致病基因位于常染色体22q13.32；1999年 Nishino等［6］确定其为TYMP基因突变所致。目前MNGIE已在许多国家被报道，但国内报道较少。Garone等［7］对102例MNGIE病人的一项回顾性研究中发现，该病53%分布于欧洲，美洲和亚洲各占13.7%，仅有3%分布于大洋洲，患病率无明显性别差异，人群发病率尚不明确。
2发病机制
TYMP基因位于常染色体22q13.32，编码胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase,TP），是MNGIE的致病基因。该基因具有10个外显子，其中1号外显子为调节区，2～10外显子为编码区，编码482个氨基酸。目前已发现79个不同的突变，包括错义突变、拼接位点突变、缺失突变、单核苷酸插入突变、重复突变和移码突变等，其中错义突变最为常见［711］。一项回顾性研究显示，拼接位点突变主要分布在欧洲，单核苷酸插入突变仅在亚洲人中发现，其中c.866A>G突变多见于欧洲人群，c.518T>G突变多见于多米尼加共和国（美洲）人［7］，这些发现对在每个地区进行遗传筛查具有指导意义。
TP作为一个同型二聚体，由两个相同的亚基组成，每个亚基包括两个不同的结构域：即7个α螺旋的小结构域和一个αβ大结构域，以及连接这两个结构域的三个连接区域组成。其中αβ区是磷酸盐离子结合位点，而胸苷结合位点在大小结构域之间的凹陷处［12］。该酶中存在三个高度保守的氨基酸残基（在人类为组氨酸116、精氨酸202、赖氨酸221），是TP活性的关键，编码这些氨基酸区域的定点突变可使TP活性明显降低［12,13］。
TP的主要作用是降解胞质中的脱氧胸苷（dThd）和脱氧尿苷（dUrd），并具有间接促进血管生成、抑制胶质细胞增殖以及细胞营养等作用［6,14］。TP催化活性降低或丧失，可使外周血和组织中的dThd和dUrd大量蓄积，从而影响三磷酸脱氧核苷酸库（dNTPs）的平衡。nDNA的复制主要发生在细胞周期的S期，其合成主要依赖从头合成途径，且具有严格的调节和修复系统，因而dNTPs平衡不易受到影响。而mtDNA的复制发生在细胞周期全程，其更依赖于核苷补救途径（特别在细胞静止期），因此线粒体中的dNTPs平衡更容易受到影响。当TYMP基因突变时，循环中dThd和dUrd浓度明显升高，线粒体会摄取过多的dThd和dUrd而产生过多的脱氧胸苷三磷酸（dTTP）和脱氧尿苷三磷酸（dUTP），从而导致mtDNA的复制异常，出现耗竭、多发缺失和点突变。Lim等［15］提出升高的5′胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP，由dThd在胸苷激酶的催化下生成）可抑制聚合酶γ的核酸外切酶活性，从而进一步导致mtDNA的异常。Hirano等［16］研究表明，mtDNA的异常具有组织特异性，多发缺失在肌肉中最明显；耗竭在肝脏中最为明显；而在皮肤成纤维细胞中仅可见到点突变。由于mtDNA异常的组织特异性以及核苷酸随机的错误插入和自身的修复作用，导致突变异质性水平过低，因此mtDNA的异常并不一定在所有患者中都能观察到。
研究证实，TP主要在胃肠系统、脑、周围神经、自主神经、脾等组织和器官中表达，而在肌肉、肾脏、大动脉等组织器官中不表达［17,18］。因此当TP活性降低或缺失时，相应的组织器官便会出现功能障碍。MNGIE病人的胃肠道症状可能与平滑肌及自主神经功能紊乱有关；白质脑病表现，有学者认为是由于TP的减少使胶质细胞增殖所致，但Szigeti等［13］通过病理分析证实病变部位并无脱髓鞘和神经胶质增生，因此，推测可能是由于对细胞的营养作用下降及血脑屏障的通透性改变所致。而肌肉组织之所以会受累可能是因为循环和组织中的代谢产物蓄积产生的毒性作用所致。
研究发现，TP活性与临床症状的严重程度之间存在着一定的相关性。当TP<10%时，导致典型的MNGIE表现；TP10%～15%，表现为迟发轻型MNGIE；TP26%～35%，一般为无症状携带者［15］。因此推断当TP活性在26%～35%时将不会引起临床症状。目前并未发现TYMP的突变类型与酶缺乏的严重程度及临床表现之间的相关性［19］。Szigeti等［13］和Cardaioli等［20］报道了2例不伴骨骼肌线粒体受累病人，均为编码2号外显子剪接受体位点（c.2151G>C）突变所致，这表明一个可能的基因型表型相关性。
1)为山西省科技攻关基金资助项目（No.201303130225）3临床特点
MNGIE病人5个月至50岁之间均可发病［21］，大约有60%的病人于20岁之前发病，临床症状较明显［17］。40岁以后起病者，临床症状轻微且不完全，可不伴有周围神经病变［11,22,23］。Nishino等［24］报道约有50%的MNGIE病人父母为近亲结婚。MNGIE的临床表现为：①胃肠道症状和恶病质。有45%～67%的病人以此为首发症状［18］。表现为慢性进行性的胃肠功能障碍，以胃和小肠蠕动障碍最为常见。可表现为吞咽困难、早饱、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘、肠鸣音异常、腹部痛性痉挛、假性肠梗阻、肠憩室等。这些症状导致体重进行性的下降和恶病质。虽然有严重的胃肠功能障碍，但微量元素、维生素E、叶酸、维生素B12通常是正常的［17］。②眼部症状。以此为首发症状者约占21%［17］，表现为眼睑下垂和眼球各方向活动受限（眼外肌无力或功能不足所致），通常不伴复视。③周围神经病变。几乎见于所有MNGIE病人，以脱髓鞘改变最为常见，其次是混合性病变［7,17］。感觉异常呈手套、袜套样分布，表现为刺痛、麻木、疼痛等。肌无力症状一般较轻，远端受累明显。④脑白质病变。见于所有MNGIE病人，诊断时脑白质病变是必不可少的，但大多数病人是无症状的。部分病人可表现为不同程度的认知障碍、痴呆、癫痫或头痛。少数病人还可出现抑郁、焦虑等精神症状。⑤其他病变。肝硬化，肝酶升高；贫血；早发性神经听力损失；自主神经功能障碍（体位性低血压）；膀胱功能障碍；无症状的心室肥大和束支传导阻滞；糖尿病和甲状腺功能低下；脑脊液蛋白显著增加；乳酸血症和高丙酸血症等。
4诊断及鉴别诊断
4.1MNGIE的诊断Hirano等［10］提出的诊断标准：①眼睑下垂和/或眼外肌麻痹；②胃肠蠕动障碍；③周围神经病变；④肌活检发现破碎红纤维和琥珀酸脱氢酶活性增强纤维。头颅MRI示白质脑病则进一步支持诊断。但最终需通过检测白细胞中TP的活性，血浆中或尿中dThd或dUrd水平（血浆dThd>3 μmol/L或dUrd>5 μmol/L，参考值<0.05 μmol/L）及TYMP基因突变分析才能明确诊断［19］。
大多MNGIE病人以胃肠道症状为主要表现，因此需与神经性厌食症和其他胃肠道疾病（炎症性肠病、麸质敏感性肠病、肠易激综合征等）进行鉴别。周围神经病变表现需与慢性炎症性脱髓鞘病变鉴别。本病还需与其他线粒体病相鉴别，如进行性眼外肌麻痹和KearnsSayre综合征。近年来发现，一些基因突变可引起与MNGIE临床表型相似的疾病，称为类MNGIE（MNGIElike），应特别注意与这些疾病的鉴别。
4.2MNGIE的鉴别诊断RRM2B突变型：该基因编码胞质中p53诱导型核糖核苷酸还原酶的小亚基（p53R2），在核苷酸的从头合成途径中起着关键的作用，该基因的突变使dNTPs形成减少，从而导致mtDNA的多发缺失和耗竭。临床表现与MNGIE相似，还可有早发性癫痫、肌张力减退、肾小管受损、乳酸酸中毒等表现。但RRM2B突变者TP活性、dThd及dUrd水平正常，且TYMP基因检测结果正常，以此可与MNGIE鉴别［25,26］。POLG1突变型：该基因编码mtDNA聚合酶γ的催化亚基，该酶在mtDNA复制和修复过程中是必不可少的。临床表现为胃肠蠕动障碍、进行性眼外肌麻痹、感觉性共济失调、视网膜病变、感音性耳聋、肌萎缩、构音障碍、吞咽困难等。但POLG1突变者MRI上无脑白质病变，TP活性正常，无TYMP基因突变，因此可通过影像学检查及基因检测与MNGIE鉴别［27,28］。
5治疗及预后
MNGIE预后较差，平均死亡年龄为37岁（18岁～58岁）［8］。患者多由于恶病质及胃肠道并发症而死亡，因此提倡早诊断早治疗，以延缓病程的进展。对于同时存在消化系统及神经系统症状者，无论是否存在典型的表现，都应怀疑这一疾病的可能，以免延误诊治。
以支持治疗为主，注意保证充足的营养，注意防治并发症，防止窒息。血液透析和血小板输注疗法，可短暂的降低循环中的核苷水平（3 h后又恢复至透析前水平），因此不能作为一种长期的治疗方法［6］。研究发现，异体造血干细胞移植，可恢复TP的活性，清除有毒代谢产物，从而达到治疗的效果，但研究显示其疗效参差不齐，有待进一步优化规范［9］。
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作者简介：王艳玲，女，现为山西医科大学第一临床医学院神经内科在读硕士研究生（邮编：030001）；王慧芳、郭军红（通讯作者）、张金，工作于山西医科大学第一医院（邮编：030001）。
（收稿日期：20140109）
（本文编辑郭怀印）