难治性癫痫持续状态的最新治疗研究进展

【关键词】 难治性癫痫持续状态；发病机制；治疗；研究进展

中图分类号：R742.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.030

癫痫持续状态（SE）属于危重病，临床首选治疗药物为苯二氮卓类，主要用于早期阶段，其次采取静脉注射丙戊酸钠、磷苯妥英以及苯巴比妥，主要用于形成阶段。使用上述药物进行治疗之后，癫痫依然继续发作，具有较高难治性，这时就需麻醉药物维持，此状态称之为难治性癫痫持续状态（RSE）。进行24小时全身麻醉后仍存在癫痫持续状态或不断复发，就是超级RSE。持续痫性发作既能影响细胞正常代谢，使患者产生供能障碍，最终损伤脑神经元，同时还可因为循环衰竭、继发感染以及内环境失衡等诱发死亡。笔者分析了RSE的新近相关研究，现作如下综述。

1 RSE概况

1.1 RSE发病率、病因与临床预后

多项回顾性研究表明，RSE占所有SE患者31.0%～43.0%，可是于华等人[1]对SE患者予以一线治疗药物或者抗痉挛药物后，仅有23.0% 左右发展成RSE。该结果可能与所选研究对象存在较大差异性相关。病因是影响预后的关键独立因素，包括急性和慢性两种，急性病因一般是因为终止抗癫痫药物使用引起，预后情况比较好，对于慢性病因，比如快速进展相应原发性脑肿瘤、脑炎以及大卒中等具有较差预后。除此之外，患者年龄、具体临床表现等也会影响到RSE预后，患者短期死亡率处于16.0%～39.0%范围内，总死亡率为非RSE 的3倍多，其中39.1%为严重神經功能障碍者，13.0%为轻度神经功能障碍者。

1.2 RSE具体发病机制

以往与SE以及RSE病理机制相关研究主要源于动物实验，并且推测RSE具体发病机制可能和下列因素存在联系：①GABAa受体明显减少。建立动物模型发现长时间SE能促进GABAa型受体快速内化，使得神经元表面所存GABAa受体大量减少，最终对苯二氮卓类以及巴比妥类药物形成耐药性[2]。②机体N-甲基D天冬氨酸（NMDA）类相关兴奋性受体所具活性提升。最近有研究表明，反复癫痫发作能够让NMDA受体由原来神经元细胞内转到细胞表面，同时提高活性，推测这有可能是SE变成RSE的一个关键影响因素[3]。③发生炎症反应以及免疫反应。通常边缘系统脑炎或者抗NMDA受体脑炎会并发RSE，该类患者体内均存在针对神经元相关抗体，同时采取免疫抑制疗法一般能够中止该类患者RSE，表明炎症免疫异常极有可能和RSE存在联系。④神经肽表达障碍。SE时海马神经肽Y、强啡肤、生长抑素或者甘丙肽等将会耗减，对于兴奋性神经肽，包括神经激肽B、速激肽以及P物质等表达将会增加，该类改变可能支撑SE的维持。

1.3 RSE早期治疗依据

相关研究显示[4～5]，在SE发作持续时间越来越长的条件下，所获得的临床疗效也就越差。对RSE患者采用第1种抗癫痫药可获得55.0%治疗有效率，予以第2以及第3种药物所获得的治疗有效率低于10.0%。经过对边缘系统进行反复电刺激诱发SE大鼠研究显示[6]，在癫痫发作初期采用苯二氮卓类或者苯妥英钠可以获得显著疗效，可是随着时间不断推移，SE将会对该类药物产生抵抗作用，而对NMDA受体拮抗剂越来越有效。SE对各种药物敏感性转化结果说明，整个SE进展阶段会失去自我控制。也有体外动物实验表明[7]，γ-氨基丁酸受体可以内化达到细胞质内，对于有效抗癫痫药而言，其药理干预窗口期非常短，主要为苯二氮类卓药物。

2 RSE的临床治疗

2.1 一旦确诊需要及时控制发作

控制目标主要包含有临床发作以及临床上脑电图。临床研究与动物实验证实，如果发作时间延长，那么发作控制难度将提升[8]。癫痫发作一旦持续达到20 分钟，大脑皮质氧分压就会降低，伤害脑细胞；如果持续状态在一小时以上，大脑皮质中间层、海马、丘脑或者杏仁核将出现永久性细胞损害现象。研究发现，全面惊厥性SE患者于发作最初半小时内80%左右处理有效，可若发作持续2小时及以上，40%以上患者对治疗没有反应[9]。有意识障碍并发症非惊厥性SE以及部分轻微SE患者由于发作时间较长，采取一线抗癫痫药物治疗有效率低于15%；对于全面惊厥性SE患者，因为症状典型，并且诊治及时，55%左右可得以有效控制[10]。另外，也有研究显示，对一线抗癫痫药物耐药的病人二线或者三线抗癫痫药物治疗有效率不到10%。RSE病人，尤其是全面性惊厥发作病人，时间延长的同时系统并发症出现率随之增加，主要包括肺水肿、脑水肿、横纹肌溶解症以及心律失常等，上述并发症可能导致新继发性癫痫产生。

2.2 药物治疗

2.2.1 全身麻醉药物

若患者进入RSE，说明采取常规抗癫痫药物不能获得较好疗效，大部分患者必须立即予以静脉麻醉诱导昏迷，从而及时控制发作。现阶段，临床常用麻醉药主要包括硫喷妥钠、丙泊酚以及咪达唑仑，这三种麻醉药物都能对NMDA受体产生作用，促进GABA受体结合降低神经元兴奋性而发挥药效。丙泊酚以及咪达唑仑具有起效迅速、半衰期短等优点，并且耐受性较好，其中丙泊酚过量将诱发丙泊酚输注综合征，应对血液代谢物进行密切监测，同时慎用于患儿。长时间予以咪达唑仑，能够延长半衰期，而不会严重抑制脑或者心肺功能，其中联合使用解毒剂氟马西尼以及丙泊酚最为常见。尽管硫喷妥钠可获得良好短期疗效，但存在严重心肺抑制与不断积累药物倾向，一般给另外两种麻醉没有疗效的病人使用。对硫喷妥钠、丙泊酚以及咪达唑仑临床治疗RSE进行综合对比之后发现，患者癫痫发作控制疗效、临床病死率、机体遗留功能缺失均与各个麻醉药物使用组相近，但存在并发症差异，若采取硫喷妥钠进行治疗，必须机械辅助呼吸时间相对于其他药物治疗方式更长，并且容易出现低血压[11]。现今国内外还未明确麻醉药物选择规范指南，临床实践中主要结合药理作用机制以及不良反应，考虑患者实际情况进行合理选择[12]。

2.2.2 其他药物

氯胺酮具备NMDA受体拮抗作用，拥有较好的血流动力学。经过动物实验发现，其能够对后期RSE产生显著疗效，可是治疗RSE临床效果报道不统一，有待进一步研究[13]。当前新型抗癫痫药物主要有：拉科酰胺、托吡酯、左乙拉西坦以及普瑞巴林等，具体作用机制存在差异，采取静脉或者口服（鼻饲）给药，用于辅助治疗能够较好地控制RSE的发展。最近几年也有报道指出，生酮饮食治疗能够成功治疗儿童RSE。在RSE病例免疫因素以及炎症因素日益被发现的条件下，临床上开始对RSE予以免疫抑制疗法，同时也有报道显示，大剂量予以甲泼尼龙或者静脉注射丙种球蛋白可有效治疗RSE。

2.3 手术治疗

2.3.1 手术治疗机制与重要性

采取手术方案治疗RSE主要是利用手术切除存在的致病灶或彻底切断致病灶和附近皮质的联系，获得中止RSE或缓解RSE发作程度的疗效。术前一般利用CT诊断、MRI诊断等多类影像学检查方式及脑电图检测结果明确致病灶所处位置，并在手术过程中通过皮层脑电检测方法进一步定位患者致痫灶。现阶段，外科手术还未普遍应用于RSEI治疗中，相关文献[14～15]也只限于病例报道或者小样本回顾性研究，未对手术急诊应用达成共识。然而，在其他有效治疗方法比较少的情况下，如果RSE患者影像学诊断结果以及电生理学诊断明确显示出了局部病灶位置，则早期予以手术治疗可能属于一种有效救命方法，需要早期实施手术抢救措施，从而改善预后。

2.3.2 手术方法的选择

现阶段，行手术治疗RSE病人一般病情重，并且大部分经影像学或者电生理学能够明确存在致痫灶，并且致痛灶多具有局限性。临床上部分性癫痫相对常见，患者合并或不合并意识障碍。一般行脑叶切除术或者是局灶切除术治疗这种病例。弱病灶所处位置在功能区或者相对广泛，则无法完全切除，需要行胼胝体切除以及软膜下横切术。除此之外，对RSE伴随Rasmusseu脑炎患儿实施半球切除术，一般可获得较好预后。

2.3.3 手术时机

当前医学界还未统一认定RSE患者具体手术治疗时机。有研究报道表示[16]，手术时间最好是8天到2个月。此外，也有学者建议，一旦RSE超过 2周，应该考虑实施手术疗法，可是由于RSE危害重，同时发作时间越长，各种不良并发症出现概率会升高，影响预后[17]。如果患者存在确切病灶，需及时行手术治疗，若未明确患者病灶定位，应该对利弊进行全面考虑后合理选择是否实施手术治疗。

2.4 神经调控治疗

对难治性癫痫进行临床治疗时所采取的迷走神经刺激术（VNS）属于比较成熟并且有效的神经调控手段，其主要利用迷走神经传入纤维产生抗癫痫作用。可是现阶段还没有足够依据证实VNS治疗RSE可获得确切疗效。文献报道显示[18]，对10例RSE病例急诊实施VNS疗法并开机刺激，全部病例RSE均中止，进行1～5年随访发现，癫痫发作彻底消失的有4例，癫痫发作降低50%的有5例，失访者有1例。说明VNS对于RSE临床治疗存在潜在应用价值，可是仍有待进一步实验研究证实。由于VNS手术具有微创性，同时电极能够取出，故如果对RSE患者采取多种治疗措施依然无效，则可考虑试行VNS术，获得中止或缓解发作程度的疗效，改善预后情况[19]。其他神经调控手段，比如电休克、脑深部刺激以及经颅磁刺激等亦出现有效中止RSE报道，尽管病例数不多，可是在RSE机制逐渐得以阐明与各种神经调控方法研究逐步深入的条件下，该类神经调控治疗方法有可能对RSE治疗产生重要作用。

2.5 亚低温治疗

亚低温治疗是一个广泛运用于临床的医学方法，如心脏骤停、新生儿缺氧缺血性脑病、创伤性脑损伤、中风等[20]。亚低温的作用包括： 亚低温对脑血流有调节作用，降低脑氧代谢率和改善细胞能量代谢，减少兴奋性氨基酸的释放、氧自由基的生成、细胞内钙超载，增加神经元泛素的合成，减少神经元坏死和凋亡，促进细胞间信号传导的恢复，减少脑梗死的面积，减轻脑水肿和降低颅内压等。这些机制能影响并抑制RSE的发作。有研究报道发现[21]，40个RSE的病人接受亚低温治疗，采用常用的目标温度在33℃，持续平均48小时。结果显示62.5%发作停止、15%发作减少、22.5%治疗失败，两个正在进行的临床试验中被确认有效，说明亚低温治疗能控制RSE的发作，而使用亚低温治疗RSE是一个非常有前景的研究。

3 预后

RSE病死率高达30%～50%，常见死亡原因是不良并发症引发心脏骤停。有60%左右患者幸存，并且随时间推移，机体功能将会趋向稳定或各种功能状态慢慢得到改善。多项研究结果表明，年龄、APACHE-2评分、癫痫持续状态以及癫痫病史并不能获得可靠结局预测结果，并且对患者予以麻醉药物不会严重影响结局[22～23]。有学者对RSE进行队列研究发现，心肺并发症以及麻醉昏迷时间增加和预后不良存在紧密联系[24]。

4 结语

SE能够转变为RSE，大部分患者必须麻醉才能控制癫痫发作。临床治疗过程中，需积极查找RSE隐藏病因，同时采取合理治疗措施，否则SE就有可能发展为难治性。RSE患者极易产生各种并发症，促使病情恶化。尽管RSE病程不一，一般为数周或者是数月，如果持续状态得以中止，那么随时间推移就能恢复机体功能状态，故应长期坚持治疗。

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（收稿日期：2016-12-30 修回日期：2017-01-19）

（编辑：梁明佩）

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