丁苯肽联合尤瑞克林对血管性认知障碍的预防作用
打开文本图片集
【摘要】 目的：觀察丁苯肽联合尤瑞克林对于急性脑梗死患者脑血流量的影响及预防认知功能障碍中作用。方法：选取200例的急性脑梗死患者作为研究对象，采取随机法将患者分为对照组和研究组，每组各100例，对照组采用常规抗血小板活血化瘀及脑保护治疗，试验组在对照组的基础上给予丁苯酞和尤瑞克林。观察两组患者的治疗前后的脑血流量的变化及治疗前后认知功能评分的变化。结果：治疗前，两组患者脑血流速度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，试验组患者各主要血管脑血流速度明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者各亚项认知功能及总MOCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，试验组患者各亚项认知功能及总MOCA评分明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：丁苯肽联合尤瑞克林可以显著的增加急性脑梗死患者的脑血流速度，并且对认知功能的改善有明显的促进作用。
【关键词】 丁苯肽 尤瑞克林 预防 血管性认知障碍
Effect of DL-3n-Butylphthalide Combined with Urinary Kallidinogenase on Cerebral Blood Flow in Patients with Acute Cerebral Infarction and Its Role in Preventing Vascular Cognitive Impairment/AN Xiaolei， LIU Jun， GUO Jing， LI Chuanling， OU Chunying， LI Xiaobin. //Medical Innovation of China， 2019， 16（28）： 0-015
[Abstract] Objective： To observe the effect of DL-3n-Butylphthalide combined with urinary kallidinogenase on cerebral blood flow in patients with acute cerebral infarction and its role in preventing cognitive dysfunction. Method：A total of 200 patients with acute cerebral infarction were selected as the research objects. The patients were randomly divided into control group and research group， 100 cases in each group. The control group was treated with conventional antiplatelet， blood circulation promoting， blood stasis removing and brain protection. The experimental group was given DL-3n-Butylphthalide and Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group. The changes of cerebral blood flow and cognitive function scores before and after treatment were observed. Result： Before treatment， there was no significant difference in cerebral blood flow velocity between the two groups （P>0.05）. After treatment， the cerebral blood flow velocity of the main vessels in the experimental group was significantly higher than that in the control group， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in subitem cognitive function and total MOCA score between the two groups （P>0.05）. After treatment， the subitem cognitive function and total MOCA score of the experimental group were significantly higher than those of the control group， there were significant difference between the two groups （P<0.05）. Conclusion： DL-3n-Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase can significantly increase cerebral blood flow velocity in patients with acute cerebral infarction， and has obvious promoting effect on improvement of cognitive function.
[Key words] DL-3n-Butylphthalideis Urinary Kallidinogenase Prevention Vascular cognitive impairment
First-author’s address： Xuzhou Central Hospital， Xuzhou 221009， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.003
随着人类寿命的延长，脑梗死的发生率日益增多。目前研究显示40%～60%的脑梗死患者会遗留不同程度的认知障碍，即血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）[1-2]。血管性认知障碍是进行性疾病，目前尚没有有效的治疗手段，后期将发展为血管性痴呆，给患者及家属带来沉重的负担[3-5]。因此血管性认知障碍的早期预防日益受到重视，关于血管性认知障碍的预防，现有文献报道较少。本研究主要探讨丁苯肽联合尤瑞克林对急性脑梗死患者脑血流量的影响及在预防血管性认知障碍中的作用，为临床提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究2016年1月-2019年3月在徐州市中医院神经内科住院的所有急性缺血性卒中的患者共200例。（1）纳入标准：①符合脑血管病诊断标准学术会议通过的诊断标准[6]，并经头部CT或MRI证实;②发病在48 h之内;③神志清楚，生命体征稳定。（2）排除标准：①既往有脑肿瘤者;②神经功能缺损程度（NIHSS）评分<3分或>21分;③近期有出血倾向者;④严重的心、肝、肾等脏器功能障碍患者（>正常值1.5倍）;⑤不能或不愿配合完成蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）检查者。⑥发病前存在认知障碍者。⑦精神及心理疾病患者。所有入选200例患者随机分为试验组与对照组，每组各100例。患者或家属均签署知情同意书。
1.2 方法 对照组患者均给予脑梗死常规基础治疗（抗血小板药物、神经保护、防治脑水肿、活血化瘀药物）及必要的肢体康复训练。试验组除基础治疗外，给予注射用尤瑞克林0.15 PNA（广东省天普生化医药有限公司，规格0.15 PNA单位/支，国药准字H20052065），以0.9%氯化钠溶液100 mL静脉滴注，1次/d，在30～60 min内滴完，同时治疗组给予丁苯酞软胶囊口服（石药集团恩必普药业有限公司，规格0.1 g/粒，国药准字H20050299）0.2 g，早中晚在空腹的情况下各口服一次，14 d为一个疗程。
1.3 观察指标及评价标准 两组患者治疗前后的认知功能采用MOCA量表进行判定[7]。MOCA量表评分涵盖视空间与执行功能、注意力、记忆力及定向力。具体包括视空间与执行功能5分（其中画钟测验3分），命名3分，延迟回忆5分，注意力6分，语言3分，定向力6分，抽象2分，合计共30分，目前判定标准为<26分评定为存在认知障碍，如果受试者受教育年限少于12年，则在测试结果上加1分，以校正文化程度的偏倚[8]。测试由两名神经科医师独立完成[9-10]。两组患者治疗前后的脑血流速度采用经颅多普勒血流图检查（Transcranial Doppler Flow Chart，TCD），检查包括双侧大脑前动脉，双侧大脑中动脉及大脑后动脉双侧椎基底动脉系统的脑血流速度的情况[11-12]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 15.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 试验组平均年龄（63.12±2.25）岁，平均受教育年限（8.22±1.33）年，其中男52例，女48例;对照组平均年龄（62.32±2.44）岁，平均受教育年限（8.14±1.95）年，其中男49例，女51例。两组性别、年龄、文化程度构成方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组患者治疗前后脑血流速度比较 治疗前，两组患者脑血流速度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，试验组患者各主要血管脑血流速度明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 两组患者治疗前后认知功能评分比较 治疗前，两组患者各项亚项认知功能及总MOCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，试验组患者各亚项认知功能及总MOCA评分明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3 讨论
国外的随访研究显示，急性脑梗死后半年内的VCI发生率51%～61%[13-14]。既往临床医生及患者对于脑梗死后的肢体功能障碍重视程度较高，但是对于认知障碍方面认识不足。实际上随着病情的进展和年龄的增长，早期的血管性认知障碍，如不加以干预，可能会发展为较为严重的血管性痴呆，在这个阶段病情进入不可逆的阶段，会给患者的生活、人际交往及家庭照料带来沉重的负担，其危害性绝不亚于肢体功能障碍。因此，对于急性脑梗死后血管性认知障碍的早期预防和干预意义重大。
血管性认知障碍的根本原因是因为缺血导致的供血区的神经细胞损伤死亡，因此其治疗从根本上来说还应该以增加缺血区的脑供血为主。目前除了急性期的静脉溶栓治疗外，尽快地开放侧支循环是治疗急性脑梗死的主要有效的方法[4]。2018年中国急性缺血性脑卒中治疗指南中指出急性缺血性脑卒中患者的侧支循环代偿程度与急性脑梗死预后密切相关。
目前临床上建立侧支循环的有效的药物主要是丁苯酞及尤瑞克林[15-16]。丁苯酞是一种多靶点的治疗脑梗死的药物，它能够通过提高一氧化氮PGI2的水平，降低谷氨酸、钙离子和花生4烯酸的水平，最终使自由基的释放减少，抗氧化酶活性增加，从而起到保护缺血受损神经细胞线粒体功能，最大程度的保留正常的神经细胞，为日后的肢体及认知功能的康复留下较好的物质基础。同时丁苯酞还可以起到抑制血小板聚集，促进缺血区的重建，促进新生血管的形成，从而起到增加脑血流量的作用[12，17]。而尤瑞克林是一种新型组织形态酶原，它的作用是能够直接扩张梗死区的微小动脉，促进缺血半暗区生成新生血管及开放周围侧支循环，这样能间接增加了缺血半暗带区的脑血流量，从而能够缩小梗死面积，达到最大程度的保护现存神经细胞的功能和数量。而尤瑞克林是一种新型组织形态酶原，它的作用是能够直接扩张梗死区的微小动脉，促进缺血半暗区生成新生血管及开放周围侧支循环[18-19]，这样能间接增加了缺血半暗带区的脑血流量，從而能够缩小梗死面积，达到最大程度的保护现存神经细胞的功能和数量[20-21]。本研究采用丁苯酞及尤瑞克林联合应用，可以分别从保护神经细胞及保护血管方面协同作用，共同参与脑梗死后神经功能的恢复。
在本研究中，笔者采用经颅多普勒检查脑血流量的检测方法，研究试验组和对照组治疗前后各主要颅内动脉的脑血流量的变化。经过治疗后两组患者的脑血流速度均较治疗前有所改善，但是试验组患者的脑血流速度的增加程度明显优于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05），笔者同时应用MOCA量表对两组患者的认知功能进行了评估，结果同样显示试验组患者的各项认知功能均明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结合经颅多普勒的检测结果，笔者推测在试验组患者中可能是由于丁苯肽及尤瑞克林保护了缺血神经细胞线粒体，促进侧支循环的建立等作用[22]，脑梗死缺血半暗带周围获得了相对较多的血液供应，受损的部分神经细胞功能得以重新获取血供，这就为认知功能的恢复提供了物质上的保障，故试验组患者的MOCA评分明显高于对照组。本研究结果显示，尤瑞克林联合丁苯肽的应用可以显著的促进脑梗死后早期侧支循环开放建立，从而加快缺血区脑血流速度及缺血期的脑供血量，进而改善认知功能。
综上所述，笔者认为在急性期脑梗死后早期应用丁苯肽联合尤瑞克林可以显著增加脑血流量，进而达到改善认知功能，预防血管性认知障碍及血管性痴呆的目的。
参考文献
[1]罗晓桐，于晶，洪楠，等.老年脑梗死患者认知障碍的相关危险因素研究[J].国际精神病学杂志，2017，44（1）：64-67，71.
[2]何雯，刘艳云，李莉娜，等.急性缺血性卒中后认知功能障碍危险因素分析[J].脑与神经疾病杂志，2017，25（11）：699-703.
[3] Camarda C，Pipia C，Azzarello D，et al.Vascular Risk Factors， Vascular Diseases， and Imaging Findings in a Hospital-based Cohort of Mild Cognitive Impairment Types[J]. Curr Alzheimer Res，2018，15（7）：679-690.
[4] Lu D，Ren S，Zhang J，et al.Vascular risk factors aggravate cognitive impairment in first-ever young ischaemic stroke patients[J].Eur J Neurol，2016，23（5）：940-947.
[5]李倩，胡风云，赵路清.脑白质疏松症及相关认知障碍的研究进展[J].中国医学创新，2015，12（36）：150-152.
[6]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，12（9）：666-682.
[7]陈赟，何志聪，范燕明，等.简明精神状态量表联合蒙特利尔认知评估量表在血管性痴呆认知功能障碍中的初步应用[J].中国医学创新，2019，16（4）：77-81.
[8] Li X，Jia S，Zhou Z，et al.The role of the Montreal Cognitive Assessment （MoCA） and its memory tasks for detecting mild cognitive impairment[J].Neurol Sci，2018，39（6）：1029-1034.
[9] Pinto T，Machado L，Bulgacov T M，et al.Is the Montreal Cognitive Assessment （MoCA） screening superior to the Mini-Mental State Examination （MMSE） in the detection of mild cognitive impairment （MCI） and Alzheimer’s Disease （AD） in the elderly[J].Int Psychogeriatr，2019，31（4）：491-504.
[10] Helene Bergly T，Julius Sømhovd M.The Relation Between ADHD Medication and Mild Cognitive Impairment， as Assessed by the Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， in Patients Entering Substance Use Disorder Inpatient Treatment[J].J Dual Diagn，2018，14（4）：228-236.
[11]周玉兰，罗少成，吴盛华.尼麦角林联合认知功能训练对非痴呆性血管性认知障碍患者脑血流及认知功能的影响[J].医学理论与实践，2019，32（4）：475-477.
[12]宋天琦.丁苯酞对血管源性轻度认知障碍患者 认知功能及脑血流量的影响[J].北华大学学报（自然科学版），2018，19（5）：630-633.
[13] Takahashi M，Oda Y，Sato K，et al.Vascular risk factors and the relationships between cognitive impairment and hypoperfusion in late-onset Alzheimer"s disease[J].Acta Neuropsychiatr，2018，30（6）：350-358.
[14] Ramalho L S，Silveira L，Fonseca B C，et al.Width of sulcus and thickness of gyrus in patients with cerebral atherosclerosis： a new tool for the prevention of vascular cognitive impairment[J].Rev Assoc Med Bras （1992），2018，64（8）：684-691.
[15]戴胜兵，严旺，刘艳，等.尤瑞克林治疗急性脑梗死患者的疗效和安全性评价[J].中华全科医学，2019，17（6）：1046-1048.
[16]郭生龙，陈瑞利，雷琦，等.丁苯酞对小鼠脑缺血再灌注损伤细胞坏死性凋亡的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志，2019，14（2）：122-126.
[17]安晓雷，郭靖，李传玲，等.尼莫地平联合丁苯肽在预防急性脑梗死后血管性认知障碍中的作用[J].中风与神经疾病杂志，2016，33（3）：267-268.
[18]李朱勤，刘武，邓宇平，等.血管内介入联合尤瑞克林对急性脑梗死患者神经功能与血清NSE水平的影响[J].中国医学创新，2016，13（8）：49-52.
[19]仇晨峰，冯学问，吴伟林，等.尤瑞克林和依达拉奉对急性脑梗死患者的疗效及作用机制探讨[J].中华全科医学，2016（8）：1319-1321.
[20]祁秀峰.尤瑞克林治疗血管性认知障碍的临床疗效观察[J].实用药物与临床，2017，20（7）： 801-805.
[21] Sachdeva R，Nightingale T E，Krassioukov A V.The Blood Pressure Pendulum following Spinal Cord Injury： Implications for Vascular Cognitive Impairment[J].Int J Mol Sci，2019，20（10）：2464.
[22] Ke J，Jing M.Analysis of treatment effect of urinary kallidinogenase combined with edaravone on massive cerebral infarction[J].Biomed Rep，2016，5（2）：155-158.
（收稿日期：2019-05-27） （本文編辑：周亚杰）