沙利度胺抗肿瘤血管生成作用及临床研究进展

【摘要】 沙利度胺最初作为镇静药、止吐药应用，因致畸性而被撤出市场。随后的研究发现，沙利度胺具有抗炎及免疫调节的作用,1998年美国FDA批准其用于治疗麻风病结节性红斑。20世纪90年代随着对血管生成对肿瘤增殖、生长重要性的日益认识，其抗血管生成活性也逐渐被发现，研究证实，沙利度胺有明显的抗血管生成作用，可减少血管生成相关因子VEGF、bFGF等的分泌，而肿瘤发生、发展和转移需在局部新生血管的滋养下方可进行，因此，沙利度胺对部分肿瘤具有抑制作用。目前，沙利度胺已经成为复发和难治多发性骨髓瘤标准治疗的一部分，和其他药物联用对神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、子宫平滑肌瘤等的治疗有一定效果。

【关键词】 沙利度胺； 肿瘤； 抗血管生成

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沙利度胺（thalidomide，TLD）,又名酞胺哌啶酮或反应停，为谷氨酸衍生物，属非巴比妥类镇静催眠药，药理学分类属于免疫调节剂。由于本品可导致短肢畸形，于1962年撤出市场，然而有关研究并未停止，1998年美国FDA批准其用于治疗麻风病结节性红斑，再次引起了广泛关注。研究发现，沙利度胺的抗肿瘤作用与抑制肿瘤的新生血管形成有关，可能是导致新生儿先天畸形的机制之一。体外及体内的实验证实沙利度胺具有抗肿瘤血管生成的作用^［1，2］，其抗肿瘤血管生成的临床试验也正在研究中。本文就沙利度胺抗肿瘤血管生成作用及临床研究进展做以下综述。

1 沙利度胺的抗血管生成作用

血管生成（angiogenesis）指的是组织利用既存血管产生新的血管的过程。肿瘤组织在其生长过程中，往往会诱导新的血管的生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，同时通过血管向其他组织输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。这个在肿瘤生长过程中被诱发的血管生成现象，称之为肿瘤新生血管生成。肿瘤血管形成主要与以下两个方面有关，一方面肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另一方面内皮细胞旁分泌某些生长因子或细胞因子类的多肽物质，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子(HGF)等，刺激肿瘤细胞的生长。而抑制这一过程的任何环节将能明显阻止肿瘤组织的发展、扩散和转移。

1.1 沙利度胺对血管内皮细胞生长因予(VEGF)的影响 1989年，Gospodarowicz等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先提纯得到了一种具有强大促血管生成作用的细胞因子——血管内皮生长因子(VEGF)，是目前已知的促血管生成的主要细胞因子，与肿瘤血管生成密切相关。在恶性肿瘤组织中，主要表达于癌细胞浆和细胞膜，癌细胞合成分泌VEGF后，以旁分泌的形式特异性地与血管内皮细胞膜受体结合，促进细胞增殖，同时通过提高血管通透性，加速纤维素在肿瘤间质中沉积等作用，最终促进新生血管形成和肿瘤生长^［3~5］。

目前多数学者认为，沙利度胺抑制血管形成的作用主要是通过抑制TNF-α的生物学活性从而降低VEGF的产生，Aydoganl等^［6］的研究显示，沙利度胺可降低豚鼠视网膜缺血/再灌注损伤中VEGF的水平。Verheu等^［7］以TLD与舒林酸合用对VEGF诱导的兔角膜血管生成抑制率达74％。Kotoh等^［8］用人食道鳞状上皮细胞癌细胞株ES 63、ES 80接种裸鼠形成荷瘤模型，运用沙利度胺200 mg/（kg•d）治疗后发现，瘤体中VEGF mRNA表达减少，且瘤体微血管密度明显减少。

1.2 沙利度胺对碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的影响 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一组对中胚层来源的细胞有强烈促增殖和分化资源的细胞生长调节因子，对肝素有较强的亲和性。bFGF为不含糖的分子量为16 Kda的肽类，分布较广泛。bFGF对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等有很强的促有丝分裂作用，在体内外均有促血管生成作用。现已证实bFGF能促进肿瘤细胞增殖、刺激肿瘤血管的形成和肿瘤转移。其促进血管生成的机制如下：（1）促进血管内皮细胞的增殖和迁移。（2）促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放。（3）促进内皮细胞形成管状结构。

研究表明，对血管生成刺激因子bFGF表达丰富的肿瘤，沙利度胺的抑瘤效果明显，对弱表达或不表达者，其抑瘤作用差。Steins^［9］对部分急性髓细胞性白血病患者使用沙利度胺后，发现药物对肿瘤细胞的生长无直接抑制作用，但微血管密度显著F降并伴有血浆bFGF水平的下降。

1.3 其他机制 Jin等^［10］报道，沙利度胺通过抑制IL-1β介导的p38 MAPK活性而降解COX-2 mRNA，从而下调前列腺素E2的表达，继而抑制血管生成。Li等^［11］联合沙利度胺与化疗药物治疗人前列腺癌异种移植模型的研究表明，沙利度胺可通过增加凋亡/死亡循环内皮细胞(CECs)水平和增强多西紫杉醇的细胞毒性抵抗肿瘤血管内皮细胞，从而在联合抗癌治疗中起抗血管生成作用。Stephens等^［12］认为，沙利度胺是通过合成整合素α、β来调控血管生成。也有学者认为，沙利度胺的抗血管生成作用与转录因子NF-KB有关。

2 沙利度胺抗肿瘤血管生成的临床研究进展

2.1 多发性骨髓瘤及其他血液性疾病 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常见的浆细胞克隆性增生的恶性疾病。1997年Singhal等^［13］首次发现沙利度胺对难治复发多发性骨髓瘤患者有效。目前Thd已被美国FDA批准与地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤。Rajkumar等^［14］在一项临床研究中将多发性骨髓瘤患者随机分为两组:A组(地塞米松组)患者以28 d为一治疗周期,其间1～4 d、9～12 d、17～20 d给予地塞米松(40 mg/d)；B组(联合用药组)患者除给予地塞米松外,另加用Thd(200 mg/d)。结果显示,A组的治疗有效率为25%～35%,B组的治疗有效率为50%～60%,与其他化疗药物,如顺铂、甲烯土霉素、环磷酰胺、依托泊苷、克拉仙霉素等合用治疗这种复发性和顽固性的多发性骨髓瘤时,Thd都有不同程度的促进治疗作用。有关沙利度胺对以前未治疗的MM患者疗效的系统回顾和meta分析表明,当沙利度胺用于未行移植治疗的患者和作为ASCT后的维持治疗时都能提高最新诊断为MM患者的总生存数^［15］。Kumar等^［16］在一项多发性骨髓瘤的临床研究中，测定患者骨髓微血管密度(microvessel density，MVD)，总共检测81例患者以评价骨髓血管新生。结果表明，对沙利度胺有效的患者MVD明显降低(MVD减少的平均数是12，P<0.001)，而与之相反的是，对沙利度胺无效的患者MVD无明显变化。在恶性血液病中,首先应用反应停治疗的是MM,此外还试用于急性白血病(AL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化(MF)及慢性髓系白血病(CML)等。

2.2 神经胶质细胞瘤 神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主,但因肿瘤浸润性生长,难以完全切除,通常效果不佳,一般主张综合治疗,即术后配合化学治疗。Murphy等^［17］制备了大鼠外周皮下和颅内神经胶质瘤模型，并给模型大鼠使用占食物摄入量1%的TLD和顺铂(1 mg/kg)。结果发现，联合使用TLD和顺铂可使大鼠皮下和颅内肿瘤的体积显著减小，并可选择性增加顺铂在颅内肿瘤中的含量，用药后颅内肿瘤中顺铂含量增加10倍，而皮下肿瘤中顺铂含量仅增加2倍；同时，颅内肿瘤细胞中VEGF含量降低75%，皮下肿瘤细胞中VEGF含量降低50%。这表明，TLD可显著增加顺铂的疗效，并且不增加对脑和肾脏的毒性。研究者认为，基于TLD与化疗药物的这种协同作用，有可能使那些在以前研究中被认为对神经胶质瘤无效的药物重焕生机。

2.3 前列腺癌 前列腺癌(prostate cancer)是老年男性生殖系统常见的恶性肿瘤，有多种表型各异的细胞克隆，包括雄激素敏感表型、雄激素依赖与非依赖表型。目前以多西他赛(docetaxel,多西紫杉醇)为基础的化疗方法是非雄激素依赖型前列腺癌的标准治疗方案。Drake等^［18］引在一项开放性的非雄激素依赖表型前列腺癌的Ⅱ期临床研究中发现，在常规激素疗法基础之上，每天睡前给予沙利度胺100 mg口服，治疗20例患者，总共给药6个月，bFGF浓度从2.4 pg/ml下降到0.6 pg/ml，VEGF浓度从262.4 pg/ml下降到151.5 pg/ml，与之相反的是，单纯使用激素疗法组的bFGF升高到6.3 pg/ml，VEGF升高到337.5 pg/ml，两组之间bFGF的变化有统计学差异，而VEGF的变化无统计学差异。有研究者给非雄激素依赖型前列腺癌患者联合使用Thd(200 mg/d)、磷雌氮芥(estramustine,第1～3 d、8～10 d、15～17 d给药,3次/d)和多西他赛(每周30 mg/m2,连用3～4周),结果90%的患者前列腺特异抗原水平降低50%以上,疗效较好^［19］。

2.4 乳腺癌 乳腺癌可分为非浸润性和浸润性两大类，尤以后者恶性程度高。Baidas等^［20］做了一项沙利度胺治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。结果表明，沙利度胺大剂量组和小剂量组的不良反应未见明显差别。测定的血管生成因子与治疗前对比，bFGF变化百分比的均数为负37％，VEGF是正60％，TNF-α为正79％，其中只有TNF-α达到了统计学差异。该项研究发现，单独使用沙利度胺对于转移性乳腺癌几乎无效，建议进一步的研究应该联合使用其他药物，并且选择使用小剂量沙利度胺。

2.5 子宫平滑肌瘤 子宫具有丰富的血供，子宫内膜出现复杂的周期性变化，这种周期变化具有血管生成的过程。并且在子宫内膜癌中，肌层浸润深度和病理分级均与血管生成相关。给子宫平滑肌瘤患者使用Thd,起始剂量为200 mg/d,每隔2周增加200 mg/d,直到1000 mg/d,结果,只有25%的患者完成了治疗周期,且在完成治疗周期的患者中,24%的患者病情稳定,66%的患者病情不同程度恶化,未达到预期的治疗效果。研究者发现,治疗过程中患者血清bFGF水平显著降低,但VEGF水平并未见下降,具体原因还有待进一步研究^［21］。

3 结语

近十几年来,恶性肿瘤的发生、发展与血管生成和VEGF的关系日益受到关注,抗血管新生治疗已经成为抗肿瘤治疗的热点之一。沙利度胺抗肿瘤生成的具体机制尚不十分清楚,但越来越多的动物实验及临床研究都表明,沙利度胺可抑制VEGF、bFGF诱导的新生血管形成。目前，以抗肿瘤血管形成为靶点的治疗策略已成为肿瘤治疗的一个新热点,相信对于TLD作用机制的研究将为多种肿瘤的治疗开辟一条新途径。目前的主要问题有：（1）筛选敏感肿瘤，需要更多病种的大样本、多中心的临床试验。（2）尽管沙利度胺具有临床抗肿瘤的益处，但也要警惕可能发生的毒副作用。诸如嗜睡、便秘、皮肤干燥、皮疹，需暂时停药。少见不良反应有水肿、甲状腺功能低下、心动过缓、中性粒细胞减少、继发性停经等。尽管目前也有少量的沙利度胺与其他药物联合的临床试验报道，但尚未见疗效确切的临床研究，需要进一步研究沙利度胺与化学治疗、生物治疗以及放疗等联合治疗方案^［22］。（3）临床上药效评价困难。在临床实验早期，由于其本身的特点，肿瘤新生血管生成抑制剂沙利度胺并不能像传统化疗药物一样明显，快速地致使肿瘤萎缩。在临床上，如果只用肿瘤新生血管生成抑制剂进行治疗，大多数情况是，在最初一段时间，几乎看不到疗效，大多只有在几个月后才有缓慢的肿瘤萎缩。因此，大多都是同传统化疗药物联合用药，同单用传统化疗药物比较来进行肿瘤新生血管生成抑制剂的临床评价。

参 考 文 献

［1］ Aydogan S,Celiker U,Turkcuoglu P,et al.The effect of thalidomide on vascular endothelial growth factor and tumor necrosis factor-alpha levels in retinalischemia/reperfusion injury.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2008,246(3):363-368.

［2］ Vasvari GP,Dyckhoff G,Kashfi F,et al.Combination of thalidomide and cisplatin in a head and neck squamouscell carcinomas model results in an enhancedantiangiogenic activity in vitroand in vivo.Int J Cancer,2007,121(8):1697-1704.

［3］ Keyhtmi A，Jendiroba DB，Freireich EJ.Angiogenesis and leukemia.Leuk Res；Leukemia Research，2001，25(8)：639-645.

［4］ Stepien HM，Kolomecki K，Pasieka Z.Angiogenesis of endocrine gland tumors-new molecular targets in diagnostics and therapy.European Journal of Endocrinology,2002，146(2)：143-151.

［5］ Folkman J.What is the role of thymidine phosphorylase in tumor angiogenesis.JNCI Journal of the National Cancer Institute,1996,88(16)：1091-1092.

［6］ Aydogan S,Celiker U,Turkcuoglu P,et al.The effect of thalidomide on vascular endothelial growth factor and tumor necrosis factor-alpha levels in retinal ischemia/reperfusion injury.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2008,246(3):363-368.

［7］ Verheul HM，Panigraby D，Yuan J，et al.Combination oral antiangiogenic therapy with thalidomide and sulindac inhibis tumourgrowth in rabbits.Br J Cancer，1999，79(1)：114-118.

［8］ Kotoh T，Dhar DK，Masunaga R.Antiangiogenic therapy of human esophageal cancers with thalidomide in nude mice.Surgery，1999，125(5)：536-544.

［9］ Steins MBT，Bieker R.Efficacy and safety of thalidomide in patients with acute myeloid leukemia.Blood，2002，99(3)：834-839.

［10］ Jin SH，Kim TI，Yang KM，et al.Thalidomide destabilizes cyclooxygenase-2 mRNA by inhibiting p38 mitogen-activated protein kinase and cytoplasmic shuttling of HuR.Eur J Pharmacol，2007，558(1-3)：14-20.

［11］ Li H，Raia V，Bertolini F，et al.Circulating endothelial cells as a therapeutic marker for thalidomide in combined therapy with chemotherapy drugs in a human prostate cancer model.BJU Int，2008，101(7)：884-888.

［12］ Stephens TD，Bunde CJ，Fillmore BJ.Mechanism of action in thalidomide Teratogenesis.Biochem Pharmacol，2000，59(12)：1489-1499.

［13］ Singhal S,Methta J,Desikan R,et al.Antitum or activity of thalidomide iefractory multiple myeloma.N Eng J Med,1999,341:1565.

［14］ Rajkumar S V,Blood E,Vesole D.Phase Ⅲ clinical trial of thalidomide plus dexa-methasone compared with dexa-methasone alone in newly diagnosed multiple myeloma:a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative OncologyGroup.Clin Oncol,2006,24(3):4312-4361.

［15］ Hicks LK,Haynes AE,Reece DE,et al.Ameta-analys is and systematic review of thalidomide for patients with previously un-treated multiple myeloma.Cancer Treat Rev,2008,34(5):442-452.

［16］ Kumar S，Witzig TE，Dispenzieri A，et al.Effect of thalidomide Therapy on bone marrow angiogenesis in multiplemyeloma.leukemia,2004，18(3)：624-627.

［17］ Murphy S,Davey RA,Gu XQ,et al.Enhancement of cisplatin efficacy by thalidomide in a 9L rat gliosarcomamodel.J Neuroancol,2007,85(2):181-189.

［18］ Drake MJ，Robson W，Mehta P，et al.An open-label phase Ⅱ study of low-dose thalidomide in androgen-independent prostate cancer.Br J Cancer，2003，88(6)：822-827.

［19］ Figg WD,Li H Q,Sissung T,et al.Pre-clinical and clinical evaluation of estramustine,docetaxel and thalidomide combination in androgen-independent prostate cancer.BJU Int,2007,99(5):1047-1055.

［20］ Baidas SM，Winer EP，Fleming GF，et al.PhaseⅡevaluation of thalidomide in patients with metastatic breast Cancer.Clinoncol,2000，18(14)：2710-2717.

［21］ McMeekin D S,Sill M W,Darcy K M,et al.A phase II trial of thalidomide in patients with refractory leiomyosarcoma of the uterus and correlation with biomarkers of angiogenesis:a gynecologic oncology group study.Gynecol Oncol,2007,105(2):5082-5161.

［22］ Dahut WL，Gulley JL，Arlen PM，et al.Randomized phase Ⅱ trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-dependent prostate Cancer.J clin Oncol，2004，22(13)：2532-2539.

（收稿日期：2011-10-13）

（本文编辑：郎威）

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