抗肿瘤药新品与研发进展

中图分类号：R979.1

文献标识码：A

文章编号：1006-1533(2009)09-0413-03

世界卫生组织预测，在未来几十年中，癌症死亡人数将显著增加，至2015年估计为900万例，2030年将增至1140万例。全球抗肿瘤药市场是继心血管药和中枢神经系统药后的第三大医药市场，目前正迅速发展。据预测，至2010年，肿瘤药物的销售额将增至500多亿美元，增长率为11％以上。近年新上市的抗肿瘤药新分子实体有依维莫司(everolimus)、米伐木肽(mifamurtide)和地加瑞克(degarel-ix)等。

肿瘤疫苗利用患者自身的肿瘤细胞、肿瘤特异性抗原及其它免疫调节细胞治疗和预防肿瘤，开辟了一条安全、有效治疗肿瘤的现代途径，部分产品已上市，另有10余个产品已进入Ⅲ期临床研究，可望不久陆续上市。预测肿瘤疫苗市场规模至2012年将达80亿美元。

研发抗肿瘤释药系统是一种挑战，其发展趋势不再是简单地将药物制成不同给药途径的新制剂，而是病灶靶位给药。此种新途径不仅是常规化疗和放疗的补充，而且还能防止损伤正常组织和产生耐药性。一些用于肿瘤释药的新型方法采用微粒作为抗肿瘤药的载体，注入血液循环后以外加磁场引导药物靶位给药。聚乙二醇化药物注射剂可克服抗癌释药的障碍，其它载体还有脂质体、微球和单抗等，新近腺病毒载体定位码基因(sitimageneceradenovec)已获准上市。释药的战略是根据肿瘤的类型和患病部位的不同进行靶位给药：卡莫司汀生物降解植入剂已用于治疗脑部恶性肿瘤；栓塞微球能阻塞对肿瘤、类纤维瘤和动、静脉变形的血供，最终杀灭肿瘤。

肿瘤释药系统市场的成长与抗癌药市场发展息息相关。据预测，至2010年全球抗肿瘤释药系统销售额将增至184亿美元，2015年增至380亿美元。新释药系统腺病毒载体定位码基因和肾癌疫苗维特斯朋(vitespen)引人注目。

1　口服制剂

1.1　依维莫司片

诺华公司产品(商品名：Afinitor)，用于治疗晚期肾癌。剂量规格：依维莫司5和10mg／片。依维莫司属干扰细胞通讯、防止肿瘤细胞生长的激酶类药物。此药用于治疗已试用过诸如舒尼替尼(商品名：Sutent)和索拉非尼(商品名：Nexavar)等其它激酶抑制剂的晚期肾癌。

舒尼替尼和索拉非尼是多激酶抑制剂，而依维莫司则专一阻滞哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR，一种丝氨酸一苏氨酸激酶，P13K／AKT的下游产物)，干扰癌细胞的生长、分化和代谢。mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司结合细胞内蛋白质FKBP-12，形成抑制络合物，从而抑制roTOR激酶活性。依维莫司降低mTOR的下游效应物s6核糖体蛋白激酶和真核延伸因子4E结合蛋白的活性。此外，依维莫司抑制低氧诱导因子的表达和降低血管内皮生长因子的表达。体内、外研究均显示，依维莫司可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。

1.2　替莫唑胺胶囊

先灵葆雅公司产品，欧盟批准(商品名：Temodal)。剂量规格：替莫唑胺5、20、100、140、180和250mg／粒。替莫唑胺在欧盟获准先与放疗联合治疗、而后单一治疗新诊断的多形性成胶质细胞瘤和常规药物治疗后复发或加重的多形性成胶质细胞瘤。

2　注射剂

2.1　米伐木肽脂质体注射荆

IDM制药公司产品(商品名：Mepact)，用于治疗非转移性、可切除的骨肉瘤(少见但是主要造成儿童和青年死亡的骨瘤)。米伐木肽是20余年来首个获准上市用于改善骨肉瘤患者长期存活的新药。患者术前化疗，随后手术切除骨瘤，而后再化疗。在患者接受术后化疗的同时，静脉注射给予本品进行免疫治疗(一周2次共3个月，随后一周1次共6个月)。化疗摧毁肿瘤，而米伐木肽可彻底清除残留肿瘤。

米伐木肽通过刺激巨噬细胞等某些白细胞来杀灭肿瘤细胞。该药制成球形脂质体，囊泡内是胞壁酰三肽(MTP)。此脂质触发巨噬细胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完，MTP就刺激巨噬细胞去寻找肿瘤并杀灭之。

米伐木肽注射剂获准上市是基于Ⅲ期临床研究结果。国立癌症研究所建立协作组，由儿童肿瘤组(COG)进行研究，在册患者数约800例。研究评价了米伐木肽与3-4种辅助化疗药(顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤、有或无异环磷酰胺)联合用药的结果。研究显示，米伐木肽与化学药物联合使用可使死亡率降低约30％，78％经治疗的患者存活长达6年以上。

2.2　二盐酸组胺注射剂

EpiCept公司产品(商品名：Ceplene)，用于防护淋巴细胞免受残留的白血病细胞破坏和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解后的复发。研究表明，Ceplene可减少由吞噬细胞产生的氧基、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶及防止白介素一2激活NK细胞和T细胞。本品应与小剂量白介素-2联合用药。Ceplene已获准在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。

二盐酸组胺注射剂获准上市是基于其与白介素2联合用药对320例患者进行的Ⅲ期临床研究结果：接受Ce-plene／白介素-2联合用药治疗组中有50％多的患者长期无白血病，且患者对Ceplene的耐受性好。

2.3　地加瑞克注射剂

Ferring制药公司产品(商品名：Firmagon)，用于治疗晚期前列腺癌。剂量规格：地加瑞克80和120mg／瓶。

地加瑞克系促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，能可逆性地抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放，继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以往激素疗法治疗前列腺癌时初期会造成睾酮浓度激增，由此可能暂时促进肿瘤生长而不是抑制它，但地加瑞克无此现象。

Ⅲ期临床研究显示，地加瑞克降低睾酮浓度的效果至少与亮丙瑞林储库型注射剂(商品品：LupronDepot)相当，而且降低睾酮浓度显著更快：在治疗的第3天，地加瑞克用药组96％达到去生殖腺的睾酮浓度，而亮丙瑞林组为0；第14天，地加瑞克组99％达到去生殖腺的睾酮浓度，而亮丙瑞林组为18％。地加瑞克治疗1年中也可始终抑制前列腺特异抗原。

2.4　依扎匹隆(ixabepilone)注射剂

百时美施贵宝公司的埃博霉素(epothilone)B半合成同系物(商品名：Ixempra)，单一用药治疗对蒽环类、紫杉醇类和卡培他滨等药物抗药性的转移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆还可与卡培他滨联合用药治疗对蒽环类、紫杉醇类药物或对紫杉醇类药物有抗药性且对蒽环类药物治疗有禁忌的转移性或晚期乳腺癌患者。依扎匹隆属埃博霉素类微管抑制剂。剂量规格：依扎匹隆15和45mg／瓶。

美国FDA批准本品上市是基于依扎匹隆两项对878例

患者进行的多中心、多国临床研究结果。随机Ⅲ期临床研究评价了依扎匹隆和卡培他滨联合用药与单一卡培他滨治疗的效果。主要评价终点表明，依扎匹隆／卡培他滨联合用药能较单一卡培他滨治疗显著延长病情不加重的患者存活期(分别为平均5.7个月和4.1个月，危险比=0.69)。

3　基因载体制剂

3.1　腺病毒载体定位码基因注射剂

Ark治疗公司产品(商品名：Cerepro)，治疗可行手术的恶性神经胶质瘤。

本品是腺病毒载体基因药品，手术切除实体瘤块后多次注射人患者健康脑组织，随后几日静脉给予更昔洛韦。切除肿瘤部位周围的健康脑组织表达胸苷激酶，将更昔洛韦转化成专一杀灭分裂细胞的物质。脑内肿瘤周围的健康神经元是不分裂的，故对此物质不敏感。因而，Cerepro对健康脑细胞无害却有助于防止新的肿瘤细胞生长。

Cerepro完成了两项安全性和有效性临床研究，其中一项被认为是关键的研究。这些研究显示其疗效显著，患者平均存活时间＞7个月，几乎是常规治疗即切除肿瘤、然后进行放疗和(或)化疗的2倍。

Cerepro由包人病毒“壳(载体)”的基因组成。载体将其所载的作用基因部分输至靶细胞内(此过程称为转移)，采用此新基因材料作为生产治疗性蛋白质的蓝本。Cere-pro采用已充分确立的腺病毒载体(Ad5)技术导入基因，造成细胞表达胸苷激酶(TK)。常规手术切除实体瘤块后，通过手术切除实体瘤留下的腔壁将Cerepro注射入周围健康脑组织。随后，腔壁内的健康细胞表达TK。手术5d后，给予患者更昔洛韦作为Cerepro治疗方案的组成部分。无论是胸苷激酶还是更昔洛韦均无活性，但它们在一起相互作用产生的物质可摧毁要分裂的细胞。细胞分裂是癌症的重要特征，而正常脑细胞不分裂，Cerepro治疗可靶向摧毁新形成的肿瘤细胞。

Cerepro通过促进健康细胞产生肿瘤摧毁物质发挥作用，这与以往其它基因治疗肿瘤途径不同，后者是将基因直接靶向癌症细胞而后摧毁之。以往其它治疗途径有局限性。例如，为了完全杀灭肿瘤细胞就必须要有足够大量的基因，然而以目前的病毒载体100％转移是难以达到的。Ark治疗公司创新地采用健康细胞持续产生癌细胞杀灭物质，故不需高浓度转移基因。

3.2　肿瘤靶向给药载基因纳米粒注射剂

Epeius生物技术公司的抗癌基因纳米粒注射剂(商品名：Rexin-G)，静脉输注可安全、有效地进行肿瘤靶向给药以治疗各种癌症，对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有很好疗效。Rexin-G是全球范围内首个获准上市的载基因纳米粒药品，是对人体实际有效的靶向基因释药系统。

每一Rexin-G纳米粒仅100nm大小。尽管其外形小，但内部结构十分复杂。由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的专门杀灭肿瘤的基因，选择性杀死癌细胞并阻断其相关的血供而不损伤正常细胞和健康组织。

以纳米粒释放杀灭肿瘤的基因是“趋病理”的，即它特异地靶向疾病组织。趋病理靶向让Rexin-G能寻找出并摧毁不管在人体任何部位的肿瘤，减少肿瘤对人体的危害，延长患者存活期并改善生活质量。

4　肿瘤疫苗维特斯朋

美国Antigenics公司在俄罗斯获准上市的新型产品(商品名：Oncophage)，用于治疗复发危险在中间程度的肾癌患者。

本品是在全球批准的第一个个体化肾癌疫苗。目前，对非转移性肾癌的常规治疗方法是切除患肾，随后观察。手术后这些患者常需预防或延缓癌症的复发。肾癌疫苗维特斯朋的获准上市意味着在肾癌的早期阶段就可使用本品治疗。

本品获准上市是基于大型、随机、肾癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究结果。该研究有604例已切除肾癌的患者(包括俄罗斯8地172例，结果显示在接受Oncophage治疗的复发中间危险(Ⅰ／Ⅱ高危阶段，ⅢT1／2低危阶段)患者中，45％以上在临床上显著改善了无复发存活率(p＜0.01；风险比=0.55)。虽然改善者尚未达到半数，但其中25％无复发存活期延长约1.7年。

5　正在开发的新药

截至2009年4月，美国正在开发的抗癌药物和疫苗有800多项，其中依维莫司和米伐木肽两个新分子实体已获准上市。表1是部分已在美国提出上市申请的抗肿癌新药。

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