细胞移植法修复多发性硬化脱髓鞘灶的近期进展

摘 要 目的：探讨细胞移植法修复多发性硬化脱髓鞘灶的临床进展。方法：对内源性神经干细胞和祖细胞的使用及其他来源躯体干细胞的应用进行研究分析。结果：多发性硬化（MS）中的干细胞移植是一种免疫相关的炎性疾病，其特点是中枢神经系统疾病发生多灶点轴突脱髓鞘，而导致不可逆转的功能丧失和退化。结论：干细胞是人体内最独特的体细胞群，具有高度的自我更新、多向分化、重建造血和免疫的潜能以及广泛的迁移等特性，同时还有操作简单、患者易于接受、并发症少、造血和免疫恢复快等优点。

关键词 神经干细胞 修复 多发性硬化症

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.02.010

尽管多发性硬化（MS）的神经退行性疾病被认为主要由未知病原导致，但越来越多的证据表明，大脑修复系统失灵可能会促进不可逆的神经退行性变。同时研究发现，髓鞘再生能自发出现多发性硬化病灶，但从结果来看，髓鞘再生程度往往是不完整的、有限而多变的【sup】［1］【/sup】。这些髓鞘再生为何不能逆转多发性硬化进程，其原因仍不清楚。但多发性硬化内在复杂的性质，特别是其长期性和多灶性给以细胞为基础的髓鞘再生疗法构成了巨大困难。细胞移植首先要满足细胞不受限制的来源和及时到达中枢神经系统损伤部位的可能性。笔者总结了不同来源成体干细胞，特别是与神经来源相关的干细胞在多发性硬化等慢性自身免疫介导炎性疾病中修复中枢神经系统的疗效，现分析如下。

干细胞的特点

胚胎干细胞的治疗性使用目前仍受到一些关键问题的限制，但成人干细胞有现成可用的细胞库，可以由不同的骨髓或脑等组织得到，并在体内实验和临床中广泛使用，不会形成肿瘤和明显的毒副作用。细胞给药途径对干细胞移植是主要的限制，依赖于中枢神经系统病变部位。中枢神经系统疾病的解剖病理特征表明，直接向单一病灶移植细胞，可促进病灶损伤处组织再生，但若向多发性硬化和癫痫的多灶性损伤移植，再生程度受限。在中枢神经系统疾病的多发灶静脉注射或鞘内注射干细胞移植是否有效，与移植细胞是否有能力通向血液或脑脊液循环有关【sup】［2］【/sup】。根据多发性硬化实验模型，把特种内源性神经干/祖细胞、造血细胞和间质干细胞（MSCS）迁移到中枢神经系统损伤区是可以实现的，即实验性自身免疫性脑脊髓炎、脊髓损伤、癫痫和脑卒中。干细胞还具备功能性细胞粘附分子和趋化因子受体特点，可粘附在发炎的内皮细胞和脑膜细胞，并迁移到发炎的中枢神经系统领域。

干细胞治疗多发性硬化的原理

在成人中枢神经系统可以用基因分类内源性神经细胞，包括干细胞和祖细胞。中枢神经系统干细胞有无限的自我更新和增殖能力，也有朝不同中枢神经系统神经外胚层细胞分化的多能发展等特征。而多能祖细胞自我更新能力有限，能分化成≥2个不同细胞谱系，但世系导向细胞和前体细胞只能限制性发展为一种特别的神经祖细胞。内源性神经干/祖细胞已在几个神经障碍模型临床前阶段成功被移植，但移植获得的功能性恢复与移植而新生成的末期分化神经细胞有平行性。由于终末反应稀少且不恰当，在移植组织内也有维持未分化型的倾向，所以目前建议用细胞替代法，能使移植内源性神经干/祖细胞治疗更有效。一方面使内源性神经干/祖细胞移植减少瘢痕形成，增加内源性胶质细胞和神经元祖细胞在病原入侵下的生存能力，这种神经保护作用随着神经营养因子体内生物利用度增加；另一方面移植内源性神经干/祖细胞，通过释放可溶性免疫分子和免疫调节相关受体的表达，促进旁路调节机制，从而下调炎性T细胞和巨噬细胞【sup】［3］【/sup】。

细胞移植修复多发性硬化的有效性

多发性硬化中的干细胞移植，是一种免疫相关的炎性疾病，其特点是中枢神经系统疾病发生多灶点轴突脱髓鞘，导致不可逆转的功能丧失和退化。由于干细胞和祖细胞在再生中占有至关重要的地位，基于组织修复的干细胞移植方法颇受重视。内源性神经干/祖细胞移植最近用于治疗多发性硬化神经障碍等疾病，然而维持这种细胞疗效的机制仍在研究中。尽管间质干细胞可以发挥多方面的治疗效果，目前数据为支持通过细胞更换替代或细胞分化机制，可避免中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘。其治疗效果是由于这些细胞的内在特性，譬如早在体内内源性神经干/祖细胞移植到新的环境，分泌的细胞因子和趋化因子等分泌类型发生变化；另外抑制炎症包括细胞间接触或通过释放炎症分子细胞接触，同时加强内源性干/祖细胞扩散、迁移和分化【sup】［4］【/sup】。造血干细胞在整个成年都保留了自我更新和分化各类血细胞系的能力。自体造血干细胞的移植，已成功用于包括多发性硬化等自身免疫性疾病的免疫反应靶位。通过细胞成功植入，消灭了自体免疫细胞，重组免疫系统，提升自我耐受性。这种疗法的好处是多发性硬化患者自体造血干细胞移植后，胸腺输出产生更多新的T细胞受体库。除了影响免疫系统，有数据显示移植的造血干细胞可能也有能力分化成其他特殊细胞类型。外周注射造血干细胞到血液系统恶性肿瘤病人后进入大脑，产生新的神经细胞，比如脊髓脱髓鞘损伤的老鼠，静脉或硬膜内注射造血干细胞移植，结果发现髓鞘再生程度和注射细胞数量呈比例相关。

干细胞治疗多发性硬化的展望

造血干细胞理论上可能通过转分化或细胞融合，通过移植细胞同化或将其纳入现有的神经细胞，形成异核体的后代，促进大脑产生新的神经细胞和髓鞘形成细胞。其用于中枢神经受限性，自身免疫病的效果主要根据这些细胞删除自身侵略性细胞的免疫调节能力而定，但是造血干细胞介导机制也可作为周边免疫调节替代方式在移植后发生。近期研究显示，淋巴血统的成熟细胞，不仅可分泌生长因子，也能在骨髓中去分化成早期未发育的祖细胞。目前干细胞是否只是更换细胞来起作用，但事实上不同来源干细胞的移植，也可通过内在的神经保护旁路促进中枢神经系统修复，主要是由未分化的干细胞在组织损伤处产生释放神经保护和免疫调节分子，根据时间和空间的环境需求协调释放。由于这些分子是干细胞以旁分泌方式分泌，因而这些分子可以用于标记干细胞，从而发现这些分化能力非常低的细胞能有效促进中枢神经系统修复。因此干细胞治疗也能在具体不同的病理情况下，适应特殊环境需求生成。参考文献1 R.J.Franklin,Why does remyelination fail multiple sclerosis.Neuosci,2002,3:70.2 GMartino,SPluchino,therapeutic potential neural stem cells,Neurosci,2006,7:395.3 C.A.Gregory,Prockop.Nonhematopoietic bone marrow stem cells:molecular control expansion and differentiation,Exp.Cell Res,2005,306:330.4 D.J.Prockop,Stemness does not explain repair many tissues by mesenchymal stem/multipotent stromal cells,Clin.Pharmacol.Ther,2007,82:241.

推荐访问:脱髓鞘 硬化 移植 修复 细胞