膝骨关节炎疼痛机制研究进展
【摘 要】 膝骨关节炎可造成关节活动障碍，严重者影响日常生活能力，膝关节疼痛是最常见、最突出的症状。目前，关于膝骨关节炎的病因及发病机制尚不十分明确，将结合文献，就膝骨关节炎疼痛机制的研究进展做一综述。
【关键词】 骨关节炎，膝；关节疼痛；疼痛机制；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.017
膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见的慢性关节疾病，多发于中老年人及运动员，可造成关节活动障碍，严重者影响患者日常生活能力。多数患者疾病进展缓慢、迁延不愈，疼痛是常见的症状；但KOA疼痛的确切机制目前仍不明确，可能与神经精神、关节软骨、滑膜病变等多种因素有关。笔者结合文献，以KOA疼痛的病理生理为基础，就KOA疼痛机制的研究进展做一综述。
1 KOA疼痛的病理基础
1.1 关节软骨的变化 关节软骨被认为是KOA最早发生病变的部位之一。当关节软骨遭到破坏损伤时，关节是否发生KOA与其活动、制动等多重因素有关。如果损伤后关节过度活动将会造成关节软骨退行性变。关节软骨初期病变为：基质内蛋白多糖减少，软骨表面的胶原纤维退化，继而呈现裂隙性磨损、糜烂，逐步形成溃疡，最后受损伤的关节面在屈伸活动中反复摩擦，关节软骨表面遭到进一步破坏，造成软骨下骨显露，致使关节间隙变窄，软骨表面覆盖有部分新生软骨，这些修补区可伸延至关节软骨边缘形成骨赘[1]。
1.2 软骨下骨质的变化 软骨下骨位于关节软骨下方，是关节重要的组成部分，结构包括：钙化软骨、软骨下皮质骨和软骨下松质骨。从生物角度来看，软骨下骨具有吸收应力、缓冲震荡和维持关节形态等主要功能，软骨下骨硬化在KOA的发病过程中也发挥着重要作用。软骨下骨代谢增强与骨重塑加快所导致的软骨下骨硬化可能是引起软骨退变的首要因素，而且会进一步加速骨关节炎（osteoarthritis，OA）的进程[2]。实验表明，软骨下骨重塑与关节软骨退变密切相关。Bellido等[3]根据兔OA合并骨质疏松模型开展研究，认为在OA发病过程中，软骨下骨会发生显微结构改变且与活跃的骨重建相关，并促进关节软骨的退变。因此，软骨下骨质病变在KOA的发病与发展中发挥了重要作用。
1.3 滑膜病变 滑膜细胞散在分布于滑膜层的纤维与毛细血管之间。滑膜可不断分泌滑液润滑其关节组织、结构，并且能够营养关节软骨，滑膜的吸收和吞噬作用能够清除机体代谢产物。OA滑膜病变从早期的炎症到滑膜增生，以及滑膜所产生的炎症介质和细胞因子，这些炎性物质会对关节软骨造成破坏，在OA的发生、发展中起重要作用[4]。
2 KOA的疼痛机制
2.1 膝骨关节疼痛的解剖生理学 疼痛是由一定强度的伤害性刺激作用于外周感受器，通过感受器换能后转变成神经冲动循相应的感觉传道通路传入中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到作用于人体的大脑边缘系统和大脑皮质，然后通过各级中枢处理后产生疼痛感觉与疼痛反应。这些感受器是游离于外周的神经末梢，广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏组织，直接接受伤害性刺激或间接被致痛物质所激活[5]。Wyke等[6]认为，关节周围的关节囊、韧带和其附着点存在丰富的神经分布，神经甚至可以供应到接近关节缘的骨膜和进入滑膜及软骨下骨的血管。非球形Ⅳ型神经末梢（C类纤维）作为游离神经末梢存在于关节囊、滑膜和关节脂肪垫，这些无髓神经感受器正常时无活性，仅被关节的高度紧张力增强或暴露于化学刺激物如乳酸、组胺、神经肽、前列腺素和激肽所激活。由于膝关节软骨自身缺乏神经支配，只有当软骨下骨、滑膜、骨膜、关节囊和韧带等这些神经支配最丰富的区域遭受损伤时，才会产生关节疼痛。因此，可认为关节疼痛是机械源性或化学源性或两者共同作用的结果。
2.2 KOA疼痛的产生机制
2.2.1 骨髓水肿（bone marrow lesion，BML） BML是MRI中的一种征象，可见于变异、坏死、创伤、骨关节病、骨质疏松、肿瘤等，该征象在MRI上显示最敏感，最为清楚[7]。BML与关节软骨的损害具有密切相关性。Felson等[8]通过对BML与疼痛关系的研究发现，试验组患者BML积分增加的比例比对照组高；当BML积分增加2级以上时，试验组比对照组疼痛发病率普遍增高。调查研究发现，老年人群中BML与关节疼痛密切相关，BML越严重，其膝关节疼痛程度也越重[9]。张华伟
等[10]通过对80例KOA患者行MRI检查，对疼痛进行评定，经过统计学分析，结果发现，MRI显示的最大骨髓病变与膝负重疼痛独立相关。因此，BML与KOA疼痛存在密切关系，可能是引起关节疼痛的重要因素。
2.2.2 滑膜病变 在KOA的发病中至关重要，滑膜炎导致的疼痛是OA的最初表现，并参与整个病理过程。张华伟等[10]通过对80例KOA患者行MRI检查，对疼痛进行评定，结果发现，MRI显示的滑膜炎与膝负重疼痛独立相关。余正红等[11]通过对膝关节镜术后确诊OA患者的术前疼痛部位、影像学资料和关节镜下分型表现进行分析，结果发现，关节内侧的滑膜炎是KOA疼痛主要原因之一；经关节镜下切除滑膜后，疼痛症状可显著改善。谢曦等[12]通过对不同疼痛程度OA患者的膝关节滑膜进行形态学观察和血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）含量检测、分析，得出结论，VIP可能在人KOA中参与轻度致痛作用。
2.2.3 KOA疼痛的神经机制 KOA疼痛的传递过程可分为4个阶段，大脑对疼痛感觉信息的传递具有一定的抑制或产生作用，整个传递系统由脑和脊髓兴奋性神经元释放的内源性阿片类物质，儿茶酚胺和其他神经递质组成[13]。OA炎症中关节内释放出的P物质（SP）、前列腺素、PGF2α、白三烯增加神经敏感性。同时，炎症调节因子（血管舒缓激肽、组胺、5-HT、前列腺素E2、前列腺环素）刺激神经，尤其在机械刺激的几个小时或数天内，滑膜内白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及神经生长因子等进一步增强外周神经的敏感性，同时也增加中枢疼痛通路过敏，从而使正常刺激出现疼痛的感觉[14-15]。陈百成等[16]观察神经生长因子（NGF）和SP分布于KOA关节及单纯半月板撕裂膝关节滑膜内，分析比较其在滑膜不同部位表达的差异性，结果显示，NGF和SP在膝关节滑膜内下方的表达明显高于其在滑膜其他处的表达，与膝内下方疼痛和压痛部位存在一致性。王大勇等[17]用免疫组化、Gless神经纤维染色法分别观察神经纤维和神经突起因子（Neuritin）在KOA及单纯膝关节外伤滑膜组织表达，结果显示，Neuritin和神经纤维可能参与KOA膝关节疼痛的发生。张军锋等[18]研究结果显示，神经源性炎症可能在OA疼痛机制中发挥着重要作用。
2.2.4 细胞因子与KOA疼痛 KOA的发生与多种因素和各类因子在关节不同部位共同作用密切相关，其疼痛的产生是各种因子之间存在一定的交叉性作用的结果。随着分子生物学的不断发展，越来越多的研究表明，各种细胞因子在OA的发生发展过程中起着重要作用，这些物质与滑膜、关节软骨、软骨下骨等功能改变关系密切，有大量的细胞因子及蛋白参与KOA的发生与发展，如IL、TNF-α、转化生长因子-β、基质金属蛋白酶和骨桥骨蛋白等[19]。雷光华等[20]检测OA患者和对照组患者膝关节滑液中SP和IL-1β的含量，结果显示，SP和IL-1β与KOA的发病和病情发展密切相关，并在OA的发病及病情发展中可能起相互协同作用。邝立鹏[21]通过探讨KOA患者关节滑液中巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的表达程度，得出结论，MIF可能是KOA发病过程中促进关节滑液炎症，介导软骨退变的重要因子。马春辉等[22]认为，软骨细胞内型胶原表达的减少直接导致内型胶原质和量的改变，是OA发病的重要环节；Bcl-2是OA发病过程的重要调节因子，是软骨细胞和细胞外基质沟通的桥梁。余扬等[23]认为，OA患者关节软骨组织中低氧诱导因子-1α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平上调，这表明其与OA患者关节软骨中的炎症反应及其激活有关，是导致关节软骨损伤的重要原因。
2.2.5 从中医探讨KOA疼痛的机制 中医学将KOA纳入“痹证”范畴，认为本病的发生多由机体气血亏虚，肝肾不足，风、寒、湿邪趁虚侵入骨间，导致气血为邪所阻，经脉壅滞，凝涩不通，不通则痛[24-25]。郑维蓬等[26]探讨从瘀论治KOA，认为血瘀可导致骨内高压，骨内高压可使血流变化及血液动力发生异常改变，KOA疼痛的产生也与骨内淤血、骨内压增高密切相关。赵勇等[27]
从经筋论治KOA疼痛，将附着在膝关节周围的肌肉、韧带、筋膜、滑囊等经筋组织称为“结”“聚”，分布于结聚点的神经很容易受到关节软骨退变造成的炎症刺激产生疼痛，并且神经在结聚点的集中，会因其筋膜腔室内的压力和张力增高产生牵拉和压迫，从而导致关节疼痛进一步加重，这些“结”“聚”是产生关节疼痛的综合因素。
3 小结与展望
KOA是一种常见的慢性疾病，关节疼痛的产生并不是单一的，而是复杂的、多因素协同作用的结果。目前，对其发病原因、疼痛机制尚未完全阐明，对于疼痛机制的研究已由宏观的生物力学、关节软骨、软骨下骨、滑膜病变等方面转移到相关细胞因子、神经机制等微观因素方面。但是，关于KOA疼痛机制的研究还需要不断深入。这有助于帮助更好地认识本病，并且从疼痛机制方面入手，探索新的治疗方法，为KOA的治疗提供新的思路。
4 参考文献
[1]窦晓丽，段晓琴，夏玲，等.骨关节炎：关节软骨退变的相关研究与进展[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（20）：3763-3766.
[2]单鹏程，曹永平.软骨下骨在骨关节炎发病机制中的作用[J].中国矫形外科杂志，2009，17（23）：1792-1795.
[3]Bellido M，Lugo L，Roman-Blas JA，et al.Subchondral bone microstructural damage by increased remodeling aggravates experimental osteoarthritis preceded by osteoporosis[J].Arthritis Res Ther，2010，12（4）：R152.
[4]宋朋飞，阚卫兵，袁琴，等.滑膜病变在骨关节炎中的表现[J].中国骨伤，2012，25（5）：442-444.
[5]赵欣，于布为.疼痛机制研究进展[J].上海医学，2007，30（6）：462-465.
[6]Wyke B.The neurology of joint s：a review of general principles[J].Ann R Coll Surg Engl，1967，41（1）：25-50.
[7]Fowkes LA，Toms AP.Bone marrow oedema of the
knee[J].The Knee，2010，17（l）：1-6.
[8]Felson DT，Niu J，Guermazi A，et al.Correlation of the development of knee pain with enlarging bone marrow lesions on magnetic resonance imaging[J].Arthritis Rheum，2007，56（9）：2986-2992.
[9]Kim IJ，Kim DH，Jung JY，et al.Association between bone marrow lesions detected by magnetic resonance imaging and knee pain in community residents in Korea[J].Osteoarthritis Cartilage，2013，21（9）：1207-1213.
[10]张华伟，李皓桓，彭文飞，等.骨髓病变、关节积液和滑膜炎与膝骨关节炎疼痛的相关性[J].武汉大学学报（医学版），2014，35（3）：418-421.
[11]余正红，蔡胥，钟世镇，等.膝骨性关节炎性滑膜炎的临床特征及其意义[J].广东医学，2008，29（4）：573-575.
[12]谢曦，徐迈，高曙光，等.人膝骨关节炎滑膜血管活性肠肽的表达及其与疼痛的关系[J].中国疼痛医学杂志，2012，18（7）：413-417.
[13]黄廷生，郭华.骨关节炎疼痛神经机制及治疗[J].华西医学，2012，27（7）：1104-1107.
[14]陈朝蔚，陈永强.骨关节炎血管生成与炎症的关
系[J].国际骨科学杂志，2007，28（1）：33-35.
[15]刘小立.骨关节炎神经病理性疼痛诊疗概述[J].中国新药杂志，2015，24（18）：2073-2076.
[16]陈百成，王晓峰，张静，等.膝关节骨关节炎滑膜中神经生长因子和P物质水平测试与观察[J].中华骨科杂志，2003，23（3）：156-160.
[17]王大勇，史晨辉，董金波，等.膝骨性关节炎滑膜神经纤维分布和神经突起因子表达及意义[J].临床和实验医学杂志，2011，10（8）：569-571.
[18]张军锋，宋玲花，郝春艳，等.关节滑膜AQP4 SP基因在骨关节炎疼痛机制中的作用及其与关节损害影像学严重程度关系的实验研究[J].山西医药杂志，2014，43（1）：3-5.
[19]王景红，夏坤，张志千，等.骨关节炎相关细胞因子及生物标志物的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（10）：225-230.
[20]雷光华，高曙光，李康华，等.P物质与白细胞介素1β在膝骨关节炎发病中的作用及其相关性[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12（37）：7237-7240.
[21]邝立鹏.巨噬细胞移动抑制因子与膝骨关节炎的相关性研究[J].现代诊断与治疗，2013，24（4）：
726-728.
[22]马春辉，阎作勤，郭常安，等.Ⅱ型胶原与Bcl-2在骨关节炎软骨细胞中的表达[J].中国矫形外科杂志，2012，20（19）：1786-1789.
[23]余扬，崔磊.膝骨性关节炎软骨组织低氧诱导因子1α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达[J].中国组织工程研究，2015，19（11）：1683-1687.
[24]马武开，唐芳，周静，等.苗药五藤贴膏治疗膝骨关节炎疼痛的临床对照研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（6）：8-10.
[25]崔梦丽，刘雅敏，陈庆，等.中药治疗关节疼痛外用制剂的研究进展[J].风湿病与关节炎，2015，4（9）：76-80.
[26]郑维蓬，魏合伟，黄梓基，等.从瘀论治膝骨关节炎的研究现状及展望[J].新中医，2013，45（11）：
122-124.
[27]赵勇，秦伟凯，顾力军，等.从经筋论治膝骨关节炎疼痛临证思维[J].中国中医药信息杂志，2012，19（3）：92-93.
收稿日期：2015-09-27；修回日期：2015-10-05