1例多项神经节苷脂抗体阳性的Miller—Fisher综合征病例报告并文献复习
[摘要]目的 观察Miller-Fisher综合征的临床特点。方法 回顾性分析1例Miller-Fisher综合征患者的临床资料。结果 患者的临床表现除眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调，并眼睑下垂、双侧瞳孔不等大、眼球固定，且神经节苷脂抗体检测多项阳性。结论 MFS发病率低，临床较少见，且症状复杂多变，需及时腰穿脑脊液常规检查、神经节苷脂抗体检测及肌电图可尽早确诊。
[关键词]Miller-Fisher综合征；神经节苷脂抗体；人免疫球蛋白
[中图分类号] R593 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）08（c）-0169-03
Miller-Fisher综合征（MFS）是一种少见的免疫性疾病，目前大多数学者认为MFS为吉兰-巴雷综合征（GBS）的一种少见变异型，其发病率约占GBS的5%[1]。由Fisher于1956年首次报道，主要表现为眼外肌麻痹，共济失调及腱反射减弱或消失三联征。几乎所有Fisher患者均可检出抗GQ1b抗体，而在南昌大学第二附属医院诊断的1例Miller-Fisher综合征患者，其脑脊液神经节苷酯抗体检测出抗GQ1b抗体、抗GT1b抗体、抗GD1b抗体均阳性，在临床上较少见，现报道如下。
1病例资料
患者，男性，60岁，因“视物成双伴行走不稳10 d”于2016年1月7日入院。入院2周前有呼吸道感染史。患者诉2015年12月28日无明显诱因出现视物模糊，为视物成双，感头部昏沉不适，伴行走不稳，呈脚踩棉花样感，无视物旋转。在外院就诊行头颅CT、头颅MRI等检查拟考虑“缺血性脑病”，给予抗血小板聚集、稳定斑块、改善循环等治疗，患者症状无明显好转。2016年1月3日出现左眼睑上抬受限，双眼球固定，不能向上下、左右活动，伴双上肢麻木、呈袜套样感觉，左侧肢体乏力不适。2016年1月5日感吞咽费力、偶有饮水反流，声音嘶哑、后鼻音重。无畏寒、发热，无头痛、呕吐，无呼吸困难，无晨轻暮重等现象。既往有高血压5年，血压最高达170/110 mmHg，否认糖尿病、冠心病、脑梗死病史。入院查体：内科系统体格检查见右手掌及双足底皮肤增厚、有白色脱屑，余无异常。神经系统检查：神志清楚，构音障碍，言语含糊，理解力、自知力、记忆力、计算力、定向力好。左眼睑轻度下垂，眼球正中固定，双眼球上视、下视、内收、外展不能，无眼震，可见复视。双瞳孔不等大，左侧约2.5 mm，右侧约3 mm，对光反射灵敏。伸舌偏左，未见舌肌萎缩及束颤。腭垂左歪，双侧咽反射消失。肢体痛触觉对称正常。四肢位置觉、运动觉、音叉振动觉正常。全身肌肉未见肌萎缩及肥大。左侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常。四肢腱反射消失，左侧指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg征阳性，一字步征强阳性。双侧病理征、脑膜刺激征阴性。辅助检查：2016年1月4日外院头颅CT未见明显异常。2016年1月4日外院头颅MRI提示多发脑白质缺血性改变，MRA未见明显异常，副鼻窦炎改变。2016年1月7日腰椎穿刺脑脊液检查示蛋白-细胞分离（白细胞计数3×106/L，蛋白744.80 mg/L）。常规肌电图示：感觉、运动神经传导速度（NCV）正常，F反应正常，H反射正常。肌酸激酶228.4 IU/L，肌红蛋白169.47 ng/ml，血常规、肝肾功能、电解质、风湿四项、游离甲状腺功能、凝血四项、肿瘤四项、叶酸、维生素B12测定均于正常值范围，乙肝、丙肝、戊肝、梅毒、HIV均阴性。2016年1月10日CTA检查所见动脉粥样硬化：右侧颈总动脉分叉处及颈内外动脉起始段轻度狭窄。2016年1月8日脑血管超声检查示：右侧颈动脉内-中膜不均增厚，双侧颈动脉斑块形成（多发），右侧颈内动脉狭窄（起始处：50%～69%）。2016年1月12日免疫功能六项：免疫球蛋白IgG升高（27.50 g/L），免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM、血清补体C3 0.84 g/L、血清补体C4 0.19 g/L（0.1～0.4 g/L）正常，C反应蛋白正常。2016年1月13日ANCA谱：抗中性粒细胞胞质抗体核周型、抗中性粒细胞胞质抗体胞浆型、抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体阴性。ANA谱：抗核抗体阳性1∶320，抗双链DNA抗体、抗着丝点抗体、抗细胞浆抗体阴性。ANA谱3：抗Ro-52抗体阳性，余均阴性。抗心磷脂抗体阴性。脑脊液神经节苷脂抗体：抗GQ1b抗体IgG、抗GT1b抗体IgG、抗GD1b抗体IgG均阳性。
2诊疗经过
入院后诊断为Miller-Fisher综合征，入院后予静脉注射人免疫球蛋白25 g/L，连续5 d。后静脉滴注甲基泼尼龙500 mg，连续5 d，减至250 mg，连续3 d，再减至125 mg，连续3 d停用，口服泼尼松片60 mg/d，同时予维生素B1片、甲钴胺片、泛醌胶囊等营养周围神经等治疗。住院18 d后患者双上肢麻木症状消失，行走平稳，双眼球内收、外展稍有改善上下活动欠佳，仍有视物成双、左眼睑下垂，伸舌居中，腭垂偏左，双侧咽反射存在，双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射消失，左侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准，Romberg征阴性，一字步征弱阳性。复查肌电图仍正常，患者拒绝再次行腰穿脑脊液检查。出院后每周递减5 mg泼尼松片，直至停用。1个月后随诊患者双眼球内收、外展正常，上下活动明显改善，偶有视物成双，左眼睑下垂恢复正常，伸舌居中，腭垂居中，双侧咽反射存在，四肢腱反射存在，Romberg征阴性，一字步征阴性。两个月后随诊患者自觉症状全部消失，体格检查特征全部消失。
3讨论
Miller-Fisher综合征是一种自身免疫性疾病，主要累及颅神经的急性脱髓鞘性周围神经病，其双侧眼外肌麻痹及双侧腱反射减低或丧失及共济失调以及排除其他疾病作MFS的核心特征，在脑脊液蛋白-细胞分离和神经传导检查正常或仅累及感觉神经均具备的情况下确诊MFS[2]，血清或脑脊液神经节苷脂抗体检测GQ1b抗体IgG阳性为支持特征，而大多数学者认为所有的MFS患者血清GQ1b抗体阳性[3]，并将MFS分为五类：典型MFS、急性眼外肌麻痹、急性共济失调性神经病、急性眼睑下垂、急性瞳孔散大[4]。本例患者表现为眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调，并左眼睑下垂、双侧瞳孔不等大、眼球固定，且有脑脊液蛋白-细胞分离、神经节苷脂抗体多项阳性，且有前驱感染史，符合Tuzun等[5]报道的MFS患者中84%存在前驱感染史，因此该病例诊断MFS成立，但不同于典型MFS临床表现。典型MFS常见颅神经损害以双侧面神经麻痹为最常见，其次为舌咽、迷走神经麻痹，而该例患者同时还存在动眼神经、滑车神经、外展神经及舌下神经的损害，临床上较少见。据报道认为Miller-Fisher综合征一般无严重的眼球麻痹，不会发生呼吸肌麻痹，无明显瘫痪，预后良好[6]。
在Fisher综合征诊断除三联征外，还有三大重要辅助检查：典型脑脊液蛋白-细胞分离现象，肌电图可见神经传导速度减慢，F波或H反射延迟或消失。血液或脑脊液神经节苷脂抗体GQ1b抗体阳性，该患者有脑脊液蛋白-细胞分离，2次查肌电图均未见异常。而脑脊液神经节苷脂抗体：抗GQ1b抗体IgG、抗GT1b抗体IgG、抗GD1b抗体IgG均阳性，考虑与多组颅神经损害有关。在Miller-Fisher综合征患者的血清中发现针对多种神经节苷脂的抗体，其中GQ1b抗体是Miller-Fisher综合征发病的最关键因素，该抗体的沉淀部位与临床表现有明显的相关性[1]，GQ1b抗原决定簇主要表达于动眼、滑车和外展神经的节旁区，由于GQ1b与CJ的脂多糖的分子结构存在相似性，耐受GQ1b表型的CJ感染，通过分子模拟机制诱导抗体产生大量的GQ1b抗体，导致突触前神经肌肉信号传导障碍，造成眼外肌麻痹及共济失调，也会出现在视神经和后组颅神经，因此该病也可引起视神经损害[8]和延髓麻痹的症状[8]，GQ1b抗体还会沉积于脊神经，则可伴有肢体不同程度地不完全性的迟缓性瘫痪。抗GQ1b IgG抗体在发病急性期对诊断MFS敏感性及特异性均很高，在临床症状出现后抗GQ1b IgG抗体迅速升高，随着临床症状的消失，抗体滴度迅速下降，一般发病1个月后就不能测出来[9]。据研究表明GQ1b抗体在动眼神经、滑车神经、外展神经的髓鞘中含量最高，同时也存在舌咽、迷走神经的髓鞘中。几乎所有的MFS患者血清GQ1b抗体阳性，表明其诊断MFS特异性较高。在MFS急性期滴度增高，缓解期下降，发病3～4周后血清、脑脊液GQ1b抗体阴性[10]。但66%的Bickerstaff脑干脑炎也可出现GQ1b抗体阳性，因此有学者认为MFS与BEE可能具有共同的免疫机制，后者病情较严重，除眼肌麻痹外，同时存在意识障碍，需注意鉴别。GD1b抗体主要在后根神经节大感觉神经元中分布较多，该患者急性期出现严重的腱反射消失，存在感觉性共济失调，故急性期可以检测出抗GD1b抗体。最近的实验研究发现22只出现共济失调性感觉神经病的GD1b主动免疫兔中有12只抗GD1b IgG升高[11]。多项抗神经节苷脂抗体阳性可能提示其神经脱髓鞘严重，病情较重。本例患者免疫球蛋白IgG升高，抗核抗体阳性、抗Ro-52抗体阳性也提示为自身免疫性疾病。
MFS的预后较好，6个月后66%患者症状完全缓解[12]。一般治疗措施有人血免疫球蛋白、血浆置换、肾上腺皮质激素及神经营养等。①人血免疫球蛋白：Jacobs等[13-14]研究发现，人血球蛋白可阻止抗GQ1b抗体与GQ1b在体外结合，并抑制补体的激活和神经肌肉接头的损伤具有明显抑制作用，能明显缩短病程、减轻症状。国外有报道因使用免疫球蛋白治疗MFS后出现脑栓塞的报道[15]，但国内尚无相关报道。②血浆置换：短期内可清除患者体内的有毒物质（如GQ1b抗体），但血浆置换的价格较高，对操作及设备要求高，故尚未普及。但有文献报道血浆置换不失为一种较好的治疗方法，有条件者可使用血浆置换。③肾上腺皮质激素：可抑制免疫反应，减轻对神经的损害，但副作用较大。激素的使用争议较大，有国外学者认为激素无效[16]，但在国内目前激素治疗仍是临床常规性治疗方法之一。
MFS发病率低，临床较少见，且症状复杂多变，接诊医生对其缺乏认识，首先考虑脑血管病等常见病，忽略了少见病，易导致误诊，因此，临床工作中既要考虑常见病，也要考虑少见病。遇到类似症状的疑似病例，均应想到本病的可能，需及时腰穿脑脊液常规检查、神经节苷脂抗体检测及肌电图可尽早确诊。一旦确诊，应立即予免疫球蛋白或激素冲击以及结合对症治疗，能有效改善症状及预后，临床上应警惕MFS存在。
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（收稿日期：2016-07-13 本文编辑：顾雪菲）